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[转载]来自黄必录科学网博客:热量限制不是通过自噬途径来抗衰老的

已有 418 次阅读 2022-6-13 16:38 |系统分类:科研笔记|文章来源:转载

热量限制不是通过自噬途径来抗衰老的

已有 1381 次阅读 2022-4-28 06:43 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

1935年,美国科学家McCay等人利用大鼠开展了首次热量限制(CR)实验,分别在断奶和断奶2周后,用减少30-50%热量的食物喂大鼠,最大寿命可增加了50%,有的寿命达到1800天[1]。


CR是目前证明最有效的延长寿命的方法,那么,CR是通过什么机制来延长寿命的?目前说法不一。


2002年4月19日的Nature子刊Nature Communications上的一项研究,发现长期CR也可以不通过抑制mTORC1活性,而是靠促进机体自噬来延缓骨骼肌衰老的[2]。


自噬就是细胞降解自身组份,如突变的线粒体DNA(mtDNA),错误折叠的蛋白质等东西。1974年,比利时科学家克里斯汀·德·迪夫(Christian de Duve)发现了溶酶体和过氧化物酶体,提出自噬概念,获得了诺贝尔生理奖。


2002年,笔者在科技日报提出:“异常或失效的线粒体会被溶酶体识别吞食;”[3]。说的就是线粒体自噬(mitophagy),就是说,突变的mtDNA能通过线粒体自噬的方式靶向清除掉的。2016年11月14日的Nature子刊Nature Communications杂志的论文,来自加州理工学院和加州大学洛杉矶分校的研究小组发现,果蝇可以通过线粒体自噬选择性清除掉肌肉中含有突变的mtDNA的线粒体。


但是,在上个世纪60年代,Wirget和Hayflick把衰老的细胞的细胞核置换成年轻细胞的细胞核,结果是衰老的细胞恢复了青春,并按年轻细胞分裂次数继续分裂下去[4]。1973年,Tappel将自由基清除剂维生素E添加到饲料喂养成年老鼠1年,发现神经元脂褐素确定少见了,但死亡率未见减少[5]。提示,决定细胞衰老的部位是细胞核,清除掉堆积在细胞质中突变的mtDNA、脂褐素和错误折叠的蛋白质等细胞垃圾照样无法阻止衰老进程。提示,提高自噬不可能大幅度延长寿命,CR不是通过自噬途径来延长寿命的。


甚至还发现自噬太强会缩短寿命。


发表于Cell杂志的一项研究中,美国麻省总医院的研究人员对自噬促进长寿的“共识”提出了质疑。来自线虫和哺乳动物的研究数据显示,线粒体的通透性决定了自噬对衰老的影响,在线粒体通透性增强的情况下,增强自噬反而有害健康。


mTOR 是雷帕霉素在哺乳动物中的靶点(mammalian target of rapamycin, mTOR),作为一种重要的蛋白激酶,它在细胞生长、增殖、蛋白质合成、自噬等生物学过程中发挥着重要的调控作用。mTOR 作为主要组分存在于 mTOR 复合体 I 和复合体 II 中,其中mTOR 复合体 II 是线粒体通透性的主要调控者。此前的研究发现,突变 mTOR 复合体 II 中的 Rictor 蛋白及其下游激酶 SGK-1 会导致线虫的寿命缩短。而奇怪的是,在这两种突变线虫的自噬作用都增强了,而抑制自噬作用的增强反而可以延长这两种突变线虫的寿命。


2019年3月28日,Cell在线发表了哈佛大学Alexander Soukas教授实验室的最新研究成果:Mitochondrial permeability uncouples elevated autophagy and lifespan extension。本文发现mTORC2基因突变提高自噬会缩短线虫寿命。


德国科学家发现,自噬可能会缩短寿命,而关闭线虫神经元自噬,反而会提高50%寿命。研究论文发表于Genes&Development杂志上。也就是说,对线虫来说,提高自噬会缩短寿命。


英国伦敦大学学院遗传学家David Gems和同事可能发现了,线虫肠道自噬会加速衰老,论文发表在2018.年8月15日《当代生物学》上。


白藜芦醇和姜黄素都能提高自噬,但美国国家老龄研究所测试显示白藜芦醇和姜黄素根本上都不能延长小鼠寿命。


既然提高自噬不会延长寿命,甚至有可能会缩短寿命,那么,CR延长小鼠寿命的机制应该不是通过自噬途径,而是另有隐情。


说白了,CR就是降低了新陈代谢率来延长寿命的,那么,降低新陈代谢率是通过什么途径来延长寿命的?


由于蛋白质和RNA很不稳定,降解多少能够迅速补充多少,因而无法产生细胞在衰老过程的代差。因此,决定细胞衰老的底层机制非DNA莫属了。2017年1月31日,中科院生物物理研究所刘光慧课题组和徐涛课题组,以及中科院动物研究所曲静课题组合作发展了一种新型基因组DNA三维成像工具,利用此工具实现了对衰老伴随的端粒缩短和着丝粒异染色质改变的精准成像,该研究发现,染色体核仁区的rDNA拷贝数会随着细胞的衰老而减少,而且与端粒缩短处于同一水平,核仁区rDNA拷贝数的减少,可以作为人类衰老的新型标志物,在线发表在Nature杂志旗下的Cell Research杂志。目前已发现从酵母、果蝇、小鼠和人类,在衰老过程都有rDNA拷贝数的减少,据此笔者认为,CR延长寿命的根本机制应该是减缓端粒和核糖体DNA(rDNA)的缩减来延长寿命的,机制如下:


衰老细胞都有肿瘤抑制蛋白P53水平升高,而仅敲除一个p53基因或持续单纯抑制一个P53蛋白就能让细胞长生不老[6-7],说明P53是介导细胞衰老的主导因子。P53主要集中在核仁区,也会与端粒结合蛋白TRF1、TRF2、TRBP1结合而存储在端粒上[8-9],因此,端粒和/或rDNA缩减会使P53水平升高,使细胞进入衰老状态。因此,导致细胞衰老的最根本原因可能就是端粒DNA和/或rDNA拷贝数的缩减[10]。


那么,新陈代谢为何会导致端粒和rDNA缩减?


rDNA和端粒DNA是多拷贝的串联重复DNA,很容易因为转录和复制过程而使拷贝数丢失,而提高新陈代谢率就会提高细胞DNA的转录和复制,从而加速了端粒和rDNA的缩减。


由于新陈代谢过程需要消耗蛋白质,而蛋白质合成过程需要先合成占RNA总量82%的rRNA和消耗掉占据核糖体生物合成多达80%的能量[11],因此,新陈代谢过程需要使rDNA转录。新陈代谢也会促进端粒转录[12],随着端粒DNA转录成RNA量的提高,当端粒附近RNA水平升高,端粒的丢失速度会加快[13]。因此,总的来说,新陈代谢过程都会使端粒DNA和rDNA转录或复制,从而导致端粒DNA和rDNA拷贝的丢失[10]。-原创:黄必录


参考文献

[1] McCay CM,Crowell MF,Maynard LA.The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size J1. J Nutr,1935,10:63 -79.

[2] Ham, D. J., Börsch, A., Chojnowska, K., et al. (2022). Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29714-6.

[3] 黄必录.我们能长生不老吗[N].科技日报,2002-4-1.

[4] 许士凯,吕明方,钱伯初,等.抗衰老药物学[M],北京,人民卫生出版社,1994:147-148. 

[5] 许士凯,吕明方,钱伯初,等.抗衰老药物学[M],北京,人民卫生出版社,1994:564.

[6] 马 迪, 严信祺, 彭承宏. 肝细胞永生化研究进展[J]. 组织工程与重建外科杂志, 2012, 8(1):46–48.

[7] Aksoy O, Chicas A, Zeng T, et al. The atypical E2F family member E2F7 couples the p53 and RB pathways during cellular senescence[J]. Genes Dev, 2012, 26(14):1546–1557. 

[8] 李 玲, 张 波, 邹万忠, 等. P53与端粒重复序列结合蛋白质1的体外相互作用[J].北京大学学报(医学版), 2004, 36(5):510–513.

[9] 徐熠熠. 端粒结合因子1对p53和ATM的功能调控及其机理研究[D]. 杭州:浙江大学医学院, 2008:1–128.

[10] 黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣,2021,12(3):15–21.

[11] Zhang Y, Wolf GW, Bhat K, et al. Ribosomal protein L11 negatively regulates oncoprotein MDM2 and mediates a p53- dependent ribosomal-stress checkpoint pathway[J]. Mol Cell Biol, 2003, 23(23):8902–8912.

[12] Diman A, Boros J, Poulain F, et al. Nuclear  respiratory factor 1 and endurance exercise promote human telomere transcription[J]. Sci Adv, 2016, 2(7):1–11.

[13] Azzalin C M, Reichenbach P, Khoriauli L, et al. Telomeric  repeat–containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends[J]. Science, 2007, 318(5851):798–801.



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