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周期素:学渣的惊天逆袭【上】 精选

已有 41181 次阅读 2015-11-12 14:30 |系统分类:科普集锦

好,按惯例先啰嗦点儿废话,不然不像是咱的风格了。第一是这篇本来准备暑假写,当时该读的资料读完了正准备动手的时候被一个笑话给耽搁了;第二是这是我导师给我讲的第一个故事。咱当年大学时保研转生物刚进实验室眼泪汪汪跟老板谈人生理想,说咱这样上课基本不去、考试基本及格、智力基本一般、生物基本不懂、实验基本不会、眼高基本手低、总之基本考混的学渣,以后咋能混得下去?老板哈哈一笑,接着就给我讲了小蒂的故事。所以后来读研究生那会儿甭管心情好不好有事儿没事儿,见到老板就抗议:我要听故事!咱老板历来脾气好,总是能够满足一个想听故事的学生的愿望,于是咱听完故事高高兴兴回去继续鼓捣工作;第三,后来有学生器宇不凡、理直气壮的跟我谈理想,说我这样的学渣还有机会不?咱也哈哈一笑,接着就给学生讲起了小蒂的故事,末了鼓励:明明是个学霸,装什么学渣啊,要捍卫学霸的尊严啊!第四是今天决定讲这个故事,是前几天正好有一篇相关的博文《得诺会让你想很多,最后觉得:为什么是我?-访诺贝尔奖得主》,写的就是小蒂,Tim Hunt

好,请听题:小汤和小蒂是同学也是一对形影不离的同龄好友,小汤26岁开始发表第一篇Nature论文,不到40岁已经以第一或通讯作者身份发表Nature论文3篇,Cell论文7篇,还有一大把诸如PNAS, JBC之类的文章,其中34岁在PNAS上的一篇论文发现了一个新的重要基因,开创了一个重大的研究方向,并在两年之后迅速奠定了一代宗师的地位,并且后来被称为“激酶之王”。而小蒂呢?虽然在28岁的时候抱老板大腿发表过一篇Nature子刊,但之后的十年一直碌碌无为,虽然也有打酱油挂名发表 Cell的时候,但问题在于第一作者却是小汤。好容易熬到40,终于能够比较稳定的将工作发表到影响因子3左右的期刊。因此,我的第一个问题是:谁是学霸谁是学渣,是不是一目了然? 

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先介绍点儿背景,话说蛋白质的磷酸化修饰是最重要也是研究最广泛的翻译后修饰之一,其中1992Edmond H.FischerEdwin G.Krebs因为发现磷酸化获得诺贝尔生理学或医学奖;2000年的诺贝尔生理学或医学奖主要是表彰神经系统里信号转导的发现,多巴胺(dopamine)的发现及其作用机制当然是最关键的内容,但第三位获奖人Eric Kandel关于神经突触的研究却表明蛋白质磷酸化在短期记忆产生中有重要功能。多巴胺很重要,功能也不局限于神经系统,例如咱同班的周同学在Cell上发表论文,表明多巴胺可以通过抑制炎症小体来调控系统性的炎症反应。所以假如生病的话,心情一定要想办法搞好,体内多巴胺分泌多了,连药钱都可以省不少。

2001年的诺贝尔生理学或医学奖发的是细胞周期调控,其中第一位和第三位是公认的学霸。先说第三位Paul M. Nurse,细胞学界分英美两派,历来面和心不合,这位是英国学派的老大,1999年授勋封爵,所以拿诺奖的时候姓名之前有个Sir,所以得称一声“爵爷”,主要贡献是阐明细胞周期调控因子、蛋白激酶Cdc2,或称为Cdk1的功能。即使在今天,Paul跺跺脚也能让国际细胞学界震个半年,所以称为学霸没有一点儿问题。第一位Leland H. Hartwell,没有授过勋,没有授勋倒不是因为他水平差,而是他是美国人,就算英国那位老佛爷想发,也没这规矩不是?Leland的贡献绝对不在Paul之下:首次确立酵母(Yeast)为性价比最高的遗传筛选平台,并发现Cdc2基因。这个开创性的研究影响极为深远,例如2013年诺奖获得者Randy W. Schekman就是利用酵母平台发现了参与调控囊泡运输的关键基因,而这几年获诺奖呼声很高的日本学者大隅良典(Yoshinori Ohsumi),也是通过酵母平台的筛选发现了调控细胞自噬的关键基因。一项研究,除了帮助自己拿奖,还能再助攻一个,疑似快要助攻第二个,这显然已经是学霸中的学霸了。

那么第二位获奖者小蒂同学,哦不对,这位06年已经封爵,所以本篇接下来就得以“蒂爵爷”来称呼,简称爵爷。那么爵爷究竟是不是学霸呢?对此有疑问的可以参见本篇的开头,所以很显然,不是。作为一个年近40也就偶尔在European Journal of Biochemistry这样的期刊上灌灌水的,当然我知道肯定又有人要跳出来说这杂志在当时也是好杂志,我建议对比一下激酶之王小汤同学的发表记录。所以爵爷在40岁之前能拿得出手的工作,除了1971年以第一作者发表了一篇Nature子刊1972年一作发表了一篇JMB,剩下就是各种挂名打酱油的论文,并且这酱油一打就是十年。因此,我的第二个问题是:一把年纪专职打酱油十年仍然还能不是学渣的概率能有多高?相信我,这个概率差不多,等于零。因此,似乎看起来,爵爷或者在当时仍然还是小蒂同学,差不多理应带好学渣的帽子,挂好学渣的名牌,再继续酱油20年也就可以退休了,是吧?

当然不是,因为凡事总有个例外。爵爷04年在Cell上有篇短文介绍周期素的发现,讲到1976年他们邀请了一位美国学者来剑桥开会,这位学者研究的东西比较偏门,海胆卵中的蛋白质合成。虽然偏门,但这方面的研究却很有意思,因为海胆蒸鸡蛋美味可口,并且据说还有某种特异功效,吃了连媳妇儿都说好,因此研究美食两不误,还不浪费实验材料。爵爷果然是慧眼识英雄,借了辆破自行车给老美骑了三天,然后和老美就成了好朋友。拿人家手软喽,老美于是客气一下,说兄弟要不明年来咱地盘上整点儿生猛海鲜,喝点儿小酒?一听这话,爵爷心理顿时乐开了花(原文是:I was thrilled):劳资要出国啦,蹲剑桥里没肉吃啊!所以从19776月开始,爵爷在老美伍兹霍尔海洋生物实验室(Marine Biological Laboratory , Woods Hole)那里一边给学生们上暑期班的课,一边学习“海胆卵中的蛋白质合成”,至于究竟应该一个鸡蛋配一个海胆,还是俩鸡蛋配一个海胆,究竟加盐加糖加酱油加麻油加葱油加沙拉还是加麻油,这个你懂的,科研应该做的扎实,得证明合成的是蛋白质不是?因此爵爷就这么乐呵呵的折腾了五年,并且硕果累累:以非主要的第二作者身份在Developmental Biology上发表了关于磷酸化参与海胆卵受精的论文,该期刊今年的影响因子高达3.5。虽然看到这里你可能要哈哈一笑,但我还得严肃的告诉你:学霸眼中的一小步,却是学渣们的一大步啊!

海胆是一种很有意思的生物,虽然不是常见的模式生物。伍兹霍尔在海边,爵爷每年到访的时候正好是海胆产卵受精的时候,而爵爷在那里的日常除了上课每天就是耐着性子去收集海胆卵,因此实验材料很容易获得。另外,海胆卵透明又比较大,蛋白质表达量高,也很适合作为研究蛋白质合成的材料。海胆卵中蛋白质合成的模式很有意思,在其他生物例如海星、蚌、蛙和小鼠中,卵受精之后蛋白质表达会迅速上升,而在海胆里却要在几小时之后蛋白质的表达水平才会逐步上升。为什么会出现这样的异常不清楚,学者提出了一些猜想来解释这个现象。但有一点很清楚,如果之前的实验结果无误,那么可以预计在海胆卵受精之后的早期,蛋白质表达的水平应当普遍较低,然后随着时间的推移蛋白表达逐渐升高。

这样问题就来了,爵爷收集海胆卵究竟是干什么的?最直接的解释是:海胆卵是一种不可多得的美食。一般来说,学霸中的吃货比例普遍不高,主要是神忙,天天专心学业哪有时间关心吃的好不好,饿了你丢块板砖过去估计嚼吧嚼吧也能咽下去。父亲在部队的时候,有一位同事就是学霸,整天考虑各种重要的问题,一次他在外地上大学的女儿打电话,两人细致盎然的聊了半天,这位来了一句:不好意思哦,忘了问您是哪位啊?他女儿顿时就哭出来了:爸,我是您女儿啊。。。另一次就是大家聚到首长家谈工作,首长夫人端橘子出来,我爸拿一个就剥了吃,这位可倒好,捏着个橘子转悠来转悠去,最后不知道想到啥事情还是橘子没地方放,干脆放人家鱼缸里了。所以判断是不是学霸有一个简单的方法,给他个橘子,要是直接丢鱼缸里,那肯定是学霸没跑了。学霸不关心吃,但学渣却极少有不是吃货的。作为一个吃货,对于怎样吃得好的技术探索和钻研那是相当的有追求。所以在爵爷的诺奖感言里,很明确的表达了他对各种“新技术”的热爱。

爵爷给学生们上的课比较简单,收集海胆卵,裂解之后跑蛋白胶,教学生们掌握基本的实验技能。在上个世纪60年代末期出现了一个新的实验技术:聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE),可以将蛋白质变性,变成线性并统一带上负电。这个技术在现在已经成为蛋白质研究里最常规的技术之一,但在当时却并不受学霸们的青睐。不喜欢的原因主要是,第一,新技术一般都会有这样那样的问题,因此做出来的结果可能未必100%精确;第二,学霸们通常都非常忙,并且利用成熟的方法也可以解决所面对的难题,为什么还要尝试看起来不靠谱的新方法?所以对于一个精神正常的学霸来说,当小白鼠可以是学渣们的事情,学霸们哪有闲心整这些玩意儿?爵爷有这个闲心,并且从1979年开始一直孜孜不倦的整这玩意儿,正着跑反着跑斜着跑,终于练就了一手漂亮的跑胶技术。虽然精通这门技术对于发表论文没有一毛钱的价值,但跑出一张艺术品级别的胶还是很容易引起同学们的尖叫,每当爵爷跑出一张漂亮的胶出来,班长都要带头喊:小蒂同学跑的漂不漂亮?大家:漂亮!班长:再来一个要不要?大家:要!于是爵爷的内心得到了极大的满足,然后继续信心满满的准备下一次跑胶。

1982年暑期班临近尾声,一切看起来并没有什么不同:大家把收集到的、受精5分钟之后的海胆卵进行裂解,然后把裂解液加到各个甬道中进行跑胶,若蛋白质的条带一致,则表明实验的可重复性好,技术是过硬的。第一个版本的据说是,不知道是哪位同学闲的蛋疼,不按照规定的流程做实验,而是把受精后的海胆卵,每隔10分钟左右取样,跑在一张胶上。第二个版本的据说是,这位“同学”就是小蒂本人。虽然这种操作现在看起来好像很有预见性,但从理论上来讲,预期可观测到整体蛋白质的表达水平应该随时间的推移逐渐升高,并不会有什么意外发生。但是,奇怪的事情出现了,受精后40分钟的海胆卵跑出来的胶上,出现了一条明亮的蛋白条带(如下图,原文可参见Peter K. Jackson,我太师公Marc Kirschner的学生所撰写的一篇综述“The hunt for cyclin”)。并且最有意思的是,这个蛋白条带随着时间的推移,一会儿有一会儿没有,其表达呈周期震荡,并且消失的时候正好是受精卵分裂期间。(待续)




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