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致病基因的发现有用吗? 精选

已有 13470 次阅读 2015-7-27 16:33 |系统分类:论文交流

前段时间咱生信的群里进了位不速之客,大家看着名字觉得挺熟,就是左想右想不记得是哪路高人。还是咱平时八卦关注的多,想了半天反应过来了:研究“吃货基因”并且撰有《吃货本色》的“吃八方”嘛!先讲吃货基因,或者严格来说,叫“吃货分子”或者“吃货的分子机制”,八方兄4月份在PNAS上报告了一种神经递质章鱼胺(Octopamine)调控果蝇吃货行为的现象,并且因此获得“2015年菠萝化学奖”。这篇文章主要的结论有两个,第一是章鱼胺调控饥饿诱发的寻食,具体的体现就是上班忙事儿一到饭点大家就肘来肘去,下意识翻箱捣柜忙活半天不知道要干什么,后来一想,明白了:章鱼胺叫咱该回家吃饭了;第二是章鱼胺对于饥饿诱导的进食偏好没有影响,打个比方,大家一起吃饭,其中一位瘦成一道闪电一样的美女开始不怎么吃,说自己不饿,后来大家苦苦劝说要不吃一点儿?于是美女勉为其难的点点头:那就吃一点儿吧?接着就在大家众目睽睽之下风卷残云,最后吃到还剩一点点儿的时候搁筷,很不好意思的脸赧:又要长胖了。于是众人的内心是崩溃的:真是吃货啊。因此这个研究很好玩儿。

另一个是八方兄擅写科普连续剧,例如公众号“以负熵为生”上有好几部长剧,包括《基因疗法的前世今生》(一至七)、《众里寻“他”:关于高血脂的故事》(一至六外加一个番外)、讲瘦素发现的《一个分子和两个天才》(ad外加一个结局),以及《吃货本色》(原标题为:You are what you eat: 我们如何感觉饥饿,饥饿又如何调节我们的饮食),写的妙趣横生,可读性很强,作为粉丝“吃断肠”,咱自然要隆重推荐一下喽。

 

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好,讲完八方兄咱开讲本篇。话说大家经常看到各类新闻,报道各种致病基因的发现,例如前段时间孙学军老师的博文《科学家首次发现抑郁症相关基因》,报道了抑郁症相关的两个基因上的两个变异。其中一个突变的基因SIRT1算是明星分子,与长寿、细胞自噬等都有关,并且如孙老师博文里所说,卡路里限制(Caloric restriction,就是让你少吃点儿)、白藜芦醇(Resveratrol)和褪黑激素(Melatonin,应该是脑白金里的有效成分)都能激活SIRT1。具体的机制一般大家猜测是与一种翻译后修饰乙酰化(咱的研究方向就是修饰)有关,SIRT1是去乙酰化酶,其激活必然会降低底物的乙酰化水平从而延长寿命。不过这方面的研究似乎还不够明确,但无论如何研制“长生不老之药”从理论上来说,是可能的,并且没准儿这药吃了连抑郁症也一并治好。

这样大家就有疑问了:找到致病基因有意义吗?是不是然并卵呢?因为第一,例如癌症、抑郁症等复杂疾病,一般来说都不是单基因病,并且也不仅仅是多个基因协同的结果,还有环境的因素。因此找到的单个基因一般并不能解释所有的病因;第二,即使找到致病基因,例如这个工作采用“全基因组关联分析”(GWAS)的方法发现抑郁症相关的基因,这也只是万里长征的第一步,能想办法根据这个基因做治疗那就不知道是猴年马月的事儿了。

629Nature Genetics在线发表了一篇论文,“The support of human genetic evidence for approved drug indications”,指出致病基因研究对于药物研发的重要性。主要的结论有两个:第一,根据临床前(Preclinical)、1期临床(Phase I)、2期临床(Phase II)、3期临床(Phase III)和批准的(Approved)药物信息,与基因的疾病相关信息(复杂疾病相关变异数据库GWASdb和孟德尔遗传病相关的数据库OMIM)相互比较,可以发现药靶与待治疗疾病之间有遗传证据支持的比例从2%上升到8.2%(图1A),这表明若药靶与疾病之间的关联有实验证据的话,则药物研发的成功率会增高;第二,从1期临床到药物批准,利用遗传信息能够提高1倍的成功率,并且实验证据对于从2期到3期的临床研究贡献最大(图1B)。因此利用遗传证据药物研发的成功率是没有证据的2倍。所以找致病基因并且搞清楚其作用机制显然是有用的。


这篇论文所使用的一个重要的数据库GWASdb,是论文的作者之一俊文兄组的代表性工作之一,我们最近系统分析遗传变异影响磷酸化修饰的工作(参见《生物网络医学:帝王之镜》),就专门把计算结果与GWASdb的数据进行比较,试图解释这些复杂疾病相关变异潜在的生物学功能和作用机制。这个数据库做的很全面,用户界面也友好,是我们组最常用的数据资源之一。

这个工作发表之后,老外有不少媒体报道。例如“药靶的遗传验证提高成功率”(Genetic validation of drug targets improves chance of success),“人类遗传学并非然并卵,能够为药物研发提供好药”(Human genetics no cure-all, but good medicine for drug development),这里就不一一罗列了。总之方法学简单,结论清楚,有意思。

   结论:第一,致病基因的发现和机制研究,或者说基础研究,很重要;第二,这个工作是个比较典型、也比较简单的生物大数据分析:将药物研发的数据与致病基因相关变异的数据结合起来分析,得到的结果既简单又明了;第三,因此生物信息学的研究并不是说必须要整些地球人看不懂、火星人也不乐意看的高难度方法,选择问题的角度很重要;第四,俊文兄后来说,其实吧,遗传研究对药物开发有贡献大家都知道,只是一直没有说出来,而我们讲了而已。所以“大家都知道”是一回事儿,你拿出有力的证据讲清楚并且获得同行认可发表出来那又是另一回事儿。科研需要严谨。

https://wap.sciencenet.cn/blog-404304-908677.html

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