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【打人,还是找抽?】:孟山都 vs. 张辰宇 精选

已有 50513 次阅读 2013-11-11 20:40 |系统分类:观点评述| 孟山都

   南京大学的张辰宇教授是国内生命科学领域少有的、有自己独创概念的学者,其主要的工作都集中在miRNA方面。关于miRNA的介绍很多,这里不做科普。10年的时候,张教授课题组发表了两篇看起来没有什么关联的论文:

1. Identification and characterization of microRNAs in raw milk during different periods of lactation, commercial fluid, and powdered milk products.

2. Secreted monocytic miR-150 enhances targeted endothelial cell migration.

 

   这两篇文章都挺有意思,第一篇发在Cell Research上,讲的是从牛奶,不管是哺乳期、商业化的牛奶,或者是奶粉里,都是可以鉴定出miRNA。第二篇发在Molecular Cell上,讲的是miRNA能够被microvesicles (微泡,MVs)包裹,从而释放到血液里,或者是循环系统里,成为circulating microRNA,并且可以从血清里检测到。我记得10年底的时候去天津参加一个会议,当时张老师讲自己课题组的最新进展,刚讲完会场就炸了锅。大家的态度是:第一,很有趣;第二,不靠谱。很多人当时就讲,你知道课本上都写啥了吗?RNA分子不稳定你看过书了吗?张:...对啊,书上写的是RNA不稳定,但问题是我这个miRNA很稳定啊,你拿金箍棒敲,你拿三味真火烧,照样稳定。全场哗然,已经有人狠不得跳上讲台指着张的鼻子说:你丫这就是伪科学!咱搞蛋白质的,对DNA和RNA不熟,看着这热闹的场面无动于衷,问边上的王文老师,说这帮人吵啥呢?咋吵的这么起劲?王老师鄙视我,说你小子没文化,人家这东西太有意思了,要是真的那都可以拿诺贝尔奖了。我说哪有那么夸张,不过话说回来,RNA不稳定这个好像连火星人都知道吧?张怎么可能从牛奶里鉴定出miRNA呢?王老师非常小心的看看周围,确定大家都在吵架,然后悄悄告诉我,说这个其实不算啥,他们还做了水稻,人吃了水稻血液里也能检测到水稻的miRNA,所以...我当时震惊的嘴巴张的大大的,半天才反应过来:这靠谱不?王老师很肯定的点头:张做东西非常扎实,估计应该是真的。我说那不对吧,这么大的发现如果是真的,怎么不发NCS?王老师摇头,说中国人做点儿新东西有多难?你看我,水稻卖的这么艰难还没卖出去。张当时投NCS都不收的,说是不相信,最后只好投CR。第二篇也是投NCS不收,只好上的MC,老外对咱有歧视呗。

    于是,不出意料的,2010年张的研究组在Cell Research继续发表了一篇看上去没有多大意思的论文:

3. Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA 

 

   关于这篇论文的解读,网上有不少资料,比如科学松鼠会,和蒋高明前辈的博客等等。大概的意思是,第一,中国人的血液里能够稳定的检测到水稻的miRNA,表明植物的miRNA可以进入人体的循环系统里;第二,在喂养了植物性饲料的小鼠、大鼠、牛、马和羊的血清里同样可检测到植物的miRNA;第三,来源植物的miRNA可占到哺乳动物总miRNA的5%,并且某些miRNA的浓度能达到哺乳动物miRNA的平均表达水平;第四,植物的mir168a可以通过下调LDLRAP1的表达水平,从而导致低密度脂蛋白(LDL, 这玩意儿高水平表达好像是跟高血压有关)的表达上升,喂食物之后LDLRAP1的表达显著下降;第五,植物miRNA可以穿过肠道屏障,可能是被包裹在微泡里然后进入循环系统。所以,第一,我们吃进去的不见得只是materials,也可能包含information;第二,没准吃什么像什么哦,哈哈

    你要觉得这就结了,那你就错了。CR是个很有意思的杂志,之所以有意思,是因为其常务副主编李党生是个非常有意思的人,必杀技是:快速发表。很多人问过李,说你怎么都不peer review就发表论文啊?党生答:呃,在Cell那会儿干习惯了,我有peer review啊,只不过确实好的东西,审不审没有太大意义,找个专家给看看,没大问题先发了再说喽。快速发表有多快?这篇文章2011年8月11日投稿,8月23修回,8月26日发表,总共15天。当然这不算快,头天收,第二天修回,第三天收稿这种事儿CR也干了不少。大牌编辑嘛,靠眼力吃饭的。这篇文章发出来自然是够轰动的,可是更让人瞠目结舌的是,党生估计琢磨着还不够乱,于是邀请法国学者写了篇亮点论文:

4. Ingested plant miRNAs regulate gene expression in animals

 

   亮点嘛,自然要夸夸这篇文章,然后谈谈这个工作有意义啦,值得继续深入啦,植物这么多miRNA,有多少可以调控宿主啦,另外,植物的miRNA会不会影响肠道菌群啦,等等。要是在此打住那也就得了,关键是最后一段:基因修饰生物 (genetically modified organisms, GMO) 拿到市场上来,这些转基因食品在消化道里会咋样啊?比如,朊病毒 (prion), 这东西有危险哦,那么RNA有啥影响?

    得,本来转基因就够乱的了,光转进去那个基因有没有问题就已经吵翻天了,在google里搜:孟山都滚出中国,能返回14,200 条结果;搜:孟山都滚出台湾,返回11,600 条结果;搜:孟山都滚出欧洲,居然也返回22,800 条结果。光纠结这个基因啊,蛋白质啊,孟山都已经很头大了,好嘛,现在你张教授唯恐天下不乱,居然又弄出个miRNA!是可忍孰不可忍啊,孟山都的人6月10日向BMC Genomics投了篇论文:

5. Analysis of plant-derived miRNAs in animal small RNA datasets

 

   孟山都这篇文章的思路还挺巧妙:你不是说人和哺乳动物里能有植物的miRNA吗?那好,我就看看已有的小RNA测序数据里,是不是能检测到植物的miRNA?结果...真给他检测到了,当然只存在于部分样本里,比例是0.053%~0.456%,最高值与张的结果差不多一致 (这篇文章的Table 1)。这我就看不明白了,您这唱的是哪出啊?你要批人家的是错的,你验证人家结果干啥?难道是卧底?Table 1的结果白纸黑字的,这个赖不掉了,怎么办呢?孟山都有办法,做虫子实验,给虫子喂植物,测小RNA的序。测完发现,没有植物的miRNA。因此推测,这个植物的miRNA啊,其实就是个污染。

    约翰霍普金斯的人也跳出来打抱不平了:

6. Real-time quantitative PCR and droplet digital PCR for plant miRNAs in mammalian blood provide little evidence for general uptake of dietary miRNAs: Limited evidence for general uptake of dietary plant xenomiRs

 

    要不怎么说约翰霍普金斯的人有水平呢,上来先提了个概念xenomiR,说张做的是这个,你瞧瞧,美国大学的水平就是高啊,这概念总结的多好?没准过若干年张拿诺奖就靠这个了。然后是重复张的实验,结果很搞笑,那就是有的能重复出来,有的重复不出来,结论就是重复性不咋滴。这个我看着要内牛满面了:大哥,你没重复出来那是你实验技术不过关好吧?NCS上的所有paper,我实验室随便找个学生来重复,保证重复不出来(这不废话吗,搞计算的咋重复实验?),那能说明NCS的paper都是假的?由此可见,名牌大学的实验技术也真是该提高一下了。要不张教授开个培训班,让约翰霍普金斯的人来好好学学基本的实验技术?

   按理说,原创的发表了,吹捧的也吹捧过了,不爽的也质疑了,凑热闹的也成功娱乐了,完了吧?No, no, no, 这只是开始。张的文章发了,现在google的引用144次,孟山都的文章9次,约翰霍普金斯的呢,呵呵,1次,您瞧瞧,是不是完美的体现了酱油的本色?这回孟山都真的是彻底气炸了肺:这都什么世道啊?为啥张的引用比我的高这么多呢?张有我钱多吗?张有我势力大吗?看哥们我怎么收拾这小子。于是,这就是11月8日NBT上的打架:

7. Lack of detectable oral bioavailability of plant microRNAs after feeding in mice

 

    孟山都的工作以Correspondence的形式发表(这个估计是不需要评审的)。要点有:第一,他们做了三组动物实验,synthetic chow的食物里无植物,balanced rice chow的食物里包含40.8%的大米,rice chow的食物里包含75的大米,然后是测序,的的确确能测出植物的miRNA,但是读段数非常少,张的论文里说最高的能达到~2000RPM,孟的最多也就44RPM。所以,张的数据有问题,这些植物miRNA很有可能是污染;第二,用RT-PCR验证不出来血清里存在植物的miRNA;第三,喂养大米的chow的的确确发现LDL的表达升高(我靠,又来!你究竟是不是卧底啊?没事儿你老证实人家的工作干啥的?你要收拾人家能不能专业点儿?),但是呢,这有可能是因为吃这些缺乏胆固醇的食物,需要体内胆固醇的释放,所以LDL的表达就会升高。

   NBT也真凑热闹,专门配发了个Editorial:

8. Receptive to replication  

 

  说这个吧,咱NBT是个高端大气上档次的杂志,发文章一定要讲novelty,研究结果如果是null或者是阴性的,咱一般不发(啥意思?难道孟山都做的是null?) 为啥要发孟山都的文章呢?对啊,我也纳闷啊,你为啥发这玩意儿呢?别激动哈,大家没说你收孟山都的钱,千万别激动。结果NBT的编辑激动地洋洋洒洒扯了半天,意思就是这个问题很重要,因此重复性的验证很有意义。这就搞笑了,中国人做个东西,老外来重复就有意义,NCS上一天到晚被撤稿的,那是中国人啊,还是老外啊?怎么就没看见NBT发批评的文章呢?当然喽,NBT还不忘顺带抽CR一巴掌,说孟山都的人did submit这篇文章到CR,但是被告知"it is a bit hard to publish a paper of which the results are largely negative" (大部分结果为阴性的论文很南发表)。您瞧瞧,是吧?国内的杂志多不像话,人家这么重要的工作,CR就给拒了,还是NBT慧眼识珠,收了。英明神武啊。

    到这里故事可以结束了是吧?简而言之就是张发了篇文章,孟山都气不过,上去一脚没踢着,气火了接着一巴掌抡上去,完了NBT在一边鼓掌说哇塞打的好帅啊。张被彻底KO,对吧?呵呵,我只能说,故事还没完。这个世界告诉我们:第一,你要抽别人耳光,技术、力度和动作要专业、精确;第二,要抽人请自己上,酱油终归是个酱油,没用处的。所以,张二话不说,丢出个回复:

9. Reply to Lack of detectable oral bioavailability of plant microRNAs after feeding in mice

 

   上来自然要谦虚谦虚啦,说啊,这个这个,咱这个东西肯定得往下做喽,真做清楚了哥们早拿奖了,还用着跟你瞎白乎?完了就开始评论,这个吧,第一,这篇文章的测序方法是有问题的。植物的miRNA跟动物不大一样,一般3‘端有2′-O-methyl的修饰,会降低连接的效率,所以做植物miRNA测序,一般要先氧化一下,不然测出来的序不靠谱。你看,这篇文章即使直接测大米,也就测出1000多个读段,这怎么可能哩?搞植物的请站出来说句话,您测个水稻的miRNA组就只能测出个1000个读段?最起码也是百万以上啊。另外,搞植物的人有结果的,测大米的miR156和miR168怎么测都在10000RPM以上,你总共测出1000个读段,估计是不知道植物的miRNA跟动物的不一样,这个可以理解,做学问嘛,你不懂我可以教你。OK,这部分的意思就是,孟山都的方法不靠谱;第二,你说你RT-PCR验证不出来血清里存在植物的miRNA,这是因为你选的内参不合适,你弄一个表达超高的线虫miRNA做内参,这啥看不见啊。内参要选合适的。得,RT-PCR技术不过关啊(很纳闷哦,RT-PCR有这么难吗?);第三,你都说LDL水平会升高了,你恐怕得做更多的实验,来表明LDL水平的升高的的确确与miR168无关。

    瞧见没?这才是咱中国顶级学者的风范。想抽我?找抽的吧!你测序方法不对,RT-PCR有问题,结果不扎实,踩着西瓜皮讨论,这不是找抽,这是干啥的?

   这事儿还没完呢,NBT这不是批评CR不收别人文章吗?党生不干了,电话里说,这事儿是我处理的,经过是这样的:第一,孟山都从来没有正式投稿,就写了个pre-submission,我一看标题就感觉这个结果太preliminary;第二,这篇文章通篇都是negative结果,这怎么收啊?每个人都送negative结果到我这里来,说做不出来就能发?所以根据这两点,党生回复,意思就是你这个结果太preliminary啦,而且都是negative结果没法发。李老师说,当然喽,他这是pre-submission嘛,又不是正式投稿,就一个摘要,那我只能根据他这个摘要做判断,他如果投全文,没准我会给送审,但我也不能保证他发表。这就是CR”拒收"孟山都论文的经过。当然话说回来,即使投了全文,以党生的经验估计也能判断出基本的问题,所以还是会拒收。很正常,无论你发表新的东西,还是批评别人的工作,都要扎实,二半吊子混不过去的。

   最后,第一,咱做蛋白质的,DNA/RNA这块儿基本上不懂,有基本概念说错的不妨指出;第二,这些文章内容都挺多,咱也只能挑重点讲讲;第三,咱就凑个热闹,您瞧拳来脚往的多有乐趣;第四,真要打人,技术得过关啊;第五,张老师这通回抽,啧啧,角度、力度、技术、力量、速度,木得挑剔啊!

 

   总结:

张:欢迎踢场哈!

孟:我踹!

约翰霍普金斯:呃,看准点儿成不?

孟:我打!

NBT: 哇,帅呆了!酷毙了!

张: 都提醒你看准了好不?算了,看我的吧...    

孟:pia...(被动)

党生:诸位诸位,啥事儿这么想不开啊?哎哟,赶紧拨120,有人躺了...

 

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补充个说明吧。

1. 别丫的找抽拿我这篇博文来挺转和反转,好好的一个科学发现别糟蹋,主要意义我在7楼的评论里讲过了。

2. 这事儿吧,其实就是老外看中国人有原创的工作眼红,千方百计想贬低中国人的工作,这种事儿各位难道遇到的少了?学学张教授的经验有好处。

3. 做科研要扎实,基本功要过硬。

4. 想打人之前先掂量掂量,别没揍成反被人抽大嘴巴子。

5. 这回真的是:打得好!

 

修改:2013.11.12,不好意思,搞错了俩小问题,一个是CR的收稿时间是2011年,不是2012年;另一个是mir168a的靶是LDLRAP1,不是LDL。LDLRAP1水平的下降导致LDL的上升,所以党生笑着说大米吃多了未必是好事。先说明哈,我也纳闷中国人血脂高吗?所以这部分我持保留态度。特此修正。



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