1 关于应激与亚健康的相关性

1.1亚健康

上世纪80年代中期，前苏联学者N•布赫曼教授以及后来的许多学者通过研究发现，人体存在着一种非健康非患病的中间状态，人们把这种状态称为亚健康状态，也称病前状态、临床前期、潜病期等。由于现代人类社会的环境恶化加剧和运行速度加快，人类面临着越来越多的紧张和压力，这些压力通过心理生理过程转变成为人体的应激状态或称之为亚健康胁迫。

1.2 亚健康的分布及其影响

1）亚健康状态分布广，影响大。据统计，中国处于亚健康状态的人数已超过7亿，占全国人口总数的60%～70%。亚健康状态的人群特征是：精神欠佳，机体活力降低；反应能力减退；待人处事较差，适应能力下降等。直接影响工作效率、生活质量，甚至危及特殊作业人员的生命安全。

2）“精英阶层”中亚健康发生率高，国家社会的创新、决策能力下降。 亚健康人群中高级管理人员、机关干部、脑力劳动强度大的人群占了很高比例。

3）亚健康已经成为必须重视的医疗问题。亚健康作为不适状态，明显影响健康寿命，甚至出现大量无病兆猝死、过劳死现象，如不能得到及时治疗，往往会转化为器质性疾病。大多数恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等均是从亚健康状态转入的。

4）亚健康不仅导致了巨大的经济损失，也是影响医疗费用投入的重要因素之一：每年因疾患导致的经济损失高达14000多亿元，相当于每年消耗我国GDP的14%还多。是导致医疗费用大幅上涨和“看病难、看病贵”的原因之一。

因此，重视亚健康的问题已成为社会、医疗保健机构、个人的共同需要。减少医疗投入、减轻经济负担需要对亚健康进行积极的健康管理和健康促进。

1.3 世界亚健康研究现状

由于亚健康的高发生率及其在疾病预防中的重要意义，使亚健康迅速在世界范围内引起关注并成为研究热点。世界卫生组织指出:亚健康是21世纪威胁人类的头号杀手。并提出了亚健康的评估标准。对于慢性疲劳综合征的研究，已形成了相关诊断标准和干预方案。

早期健康管理是发达国家的发展方向。美国经过20多年的研究得出结论：90%的个人和企业通过健康管理，医疗费用降低到原来的10%；而10%的个人和企业未做健康管理，医疗费用比原来上升90%。哈佛大学等的研究表明，通过改善生活方式，80%的心脏病和糖尿病、70%的中风、50%的癌症是可以避免的。

保健康、抗衰老历来都是中国也是全球生物医学研究关注的焦点。资料显示中国人口老龄化速度超过发达国家，预计到2050年我国的老年人口将达到四亿五千万，而成为世界之最。同时，随着人们生活水平的提高和健康观的变化，医疗模式正由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式。全球医学界越来越清楚地认识到“最好的医学不是治病的医学，而是使人不生病的医学”。因此，解读衰老，防治亚健康，已越来越成为国内外研究老年健康和医疗保健优化研究的关键点。

2 生物应激及相关衰老理论

为了较深入的理解亚健康状态产生的生化机制，本文将从衰老生化的角度对人体的应激过程生化做一些系统地反思。

生老病死是生物界普遍存在的规律，生物为何会衰老？人能不能长生不老？这一直以来都是生命科学与医学领域的重要研究内容^[1-4]。

越来越多的研究证据表明，衰老是生物体各种功能的普遍衰弱的过程。具有普遍性、渐进性、累积性等特点。解释衰老本质的学说有进化论衰老学说、神经内分泌衰老学说、端粒衰老学说、自由基衰老学说、非酶糖基化衰老学说以及羰基毒化衰老学说等等。根据对老年色素类物质逐步形成的生化过程的认识，同时基于对自由基氧化和非酶糖基化的深刻理解和研究，我们在国际上独树一帜地提出了羰基毒化衰老学说^[5-7]。明确指出，羰-氨反应是脂类和糖类两大能源物质新陈代谢过程中不可避免的核心生化副反应，能在体内产生广泛而又缓慢地交联，最终造成体内蛋白、脂质、核酸等生物大分子的不可修复性损变——所谓熵增性生化改变——从而造成机体功能的老化或退行性改变^[8]。

2.1自由基衰老学说

1956年美国的Harman教授将辐射化学中的自由基概念引入生物领域^[5]。自由基衰老学说认为，衰老是自由基对组织细胞的有害攻击造成的，衰老过程是活性氧代谢失调累积的过程。在正常情况下，细胞内自由基、活性氧的产生与清除处于动态平衡状态。随着年龄的增长，在衰老等逆境条件下，这种平衡遭到破坏，结果自由基和活性氧的浓度超过了伤害“阈值”，导致蛋白质、核酸、酶被氧化破坏，特别是膜脂质中的不饱和双键最易受自由基的攻击发生过氧化，导致生物体的氧应激伤害，最终衰老与死亡。

2.2非酶糖基化衰老学说

Cerami于1985年提出非酶糖基化衰老学说^[6]。非酶糖基化衰老理论认为糖基化/美拉德(Maillard)反应在生物衰老过程中扮演了相当重要的角色。各类单糖及醛酮分子与氨基酸及蛋白等作用，首先形成Schiff碱，进而重排成Amadori产物，Amadori产物经过脱NH₃、水解形成多种不饱和醛酮，进而在一定条件下进一步交联形成高级糖基化终产物AGEs(advanced glycation end-products)。非酶糖基化过程中产生的不饱和醛酮与自由基损伤脂类产生的毒性醛酮有相似结构，而非酶糖基化的最终产物——AGEs也与自由基损伤造成的ALEs（advanced lipoxidation end-products）一样能导致生物大分子的交联、聚合、沉积和变性。老年人由于糖代谢功能下降，血糖常常居高不下，故而造成血管、心肺、关节等的交联硬化和功能退化。

2.3羰基毒化衰老学说

1992年印大中教授首次阐明羰-氨反应是自由基氧化与非酶糖基化两大生化副反应的共同点，是老年色素形成的关键过程^[9]。

越来越多的研究表明，羰基毒化（应激）是自由基氧化和非酶糖基化损伤中后期出现的一个共同过程。羰基毒化造成的生物大分子交联（即羰-氨交联反应）在老年色素的形成、老年退行性疾病相关的蛋白质变性以及器官衰老相关的组织纤维化过程中的作用得到了越来越广泛的研究和重视。作为两大能源物质的糖类与脂类在氧化过程中都会造成对生物本身的伤害。而羰-氨反应是生物老化、分子交联、分子变性过程最核心的内容^[10]。

羰-氨反应使羰基与蛋白质、脂、核酸及亚细胞成分产生交联，改变生物大分子形状和正常生理功能。如MDA与蛋白质很易发生交联，形成蛋白轭合物，引起神经轴突的神经纤维丝的共价交联变性，这些衍生的分子进行的化学交联显然抗拒正常细胞降解和循环过程。许多衰老相关疾病中的部分病因是由多种生化反应产生的毒性羰基因子引起的，这类疾病包括：神经变异性疾病，如帕金森病和阿尔兹海默病；慢性炎症，如风湿性关节炎和糖尿病晚期合并症；局部缺血再灌注损伤，如中风和心肌梗塞；以及其它与羰基应激相关的病变，如白内障和脂褐素形成等。

动物体对羰-氨毒化的老化伤害有多种防御：如抗氧自由基和抗氧化体系防止不饱和羰基化合物的产生；对羰基化合物以硫醇化合物还原共轭清理和游离氨基酸直接清除排泄；羰基降解酶类（如醛氧化酶、谷胱甘肽转移酶等）对羰基化合物的清理；对羰基化合物的受体识别，吞噬清理、可逆还原和部分剪切修复。疾病、应激和衰老加速这个制造不饱和醛酮的老化过程：例如，炎症、发烧、中风、手术等都能导致人们体液的 TBARS 含量增加^[10]。总之，动物和人类体内不饱和羰基化合物的含量是一个制造和清理之间的动态平衡。可以说抗氧化及羰基毒化的防御体系、修复更新体系、细胞的繁殖体系的基因共同组成了一个与寿命和衰老相关的网络，其生态和运作因物而异，因人而异，也可因环境变化而变化。

印大中教授早年在瑞典完成了关于老年色素形成机制的相关研究^[10]。根据老年色素形成的生化本质进而提出了羰基毒化衰老学说，所谓“狭义衰老学说”，为进一步提出“广义衰老学说” ^[8]，所谓衰老过程的核心驱动力为“生化副反应损变的失修性累积”打下了实验和理论的坚实基础。

我们在广义衰老学说中进一步提出了在衰老研究中看基因突变不如看蛋白质聚变的观点^[8]，指出：基因突变往往致病，造成病理性退行性变，如癌变和线粒体基因突变疾病等；蛋白质聚变则无所不在，潜移默化，可造成无临床症状的生理性老化衍变，如脂褐素积累，血管硬化，皮肤起皱等，导致所谓“真正衰老改变”。

我们还提出：自由基损伤生物大分子，自由基是外因，属于衰老衍变的启动因子和加速因子；而各种生化分子结构中的“烃-羟-羰-羧”功能团的衍变，是生化大分子的共性氧化衍变，是生命物质本身的变化，是衰老改变的内在物质基础(内因) 。导致不可逆生化终产物AGEs和ALEs的逐步形成，这便是熵增衰老的具体生化内涵^[6]，也就是人类衰老过程的生化本质。

上述衰老学说突破了当前“从生物大分子(主要从基因和蛋白质)看生命奥秘”的思维局限，开拓性地提出了从生化反应的共性元素，“分子功能团”的水平，或所谓“亚分子水平”，看人类生理性衰老的共同分子机制的思想。在“亚分子功能团水平”，衰老以及老年退行性疾病的形形色色表演都可以得到器官水平、细胞水平以至分子水平的科学诠释。

3 关于衰老、应激、亚健康的相关性

在大量的衰老研究过程中，自由基氧化应激衰老是一个极为重要的研究领域。在检测氧化应激的过程中，脂质过氧化产物（LPO）状态，有时又称为硫代巴比妥酸反应物（TBARS），是一个最常用的指标^[10]。因为该方法实际上是在检测毒性羰基化合物，例如丙二醛和羟基烯醛，的总量，对此我们有必要引起关注。进而，我们提出无所不在的羰基应激也许就是衰老、应激和亚健康的关键，或所谓百病之“病根”。

为了更好的理解生化副反应损伤与亚健康的相互联系，我们先来讨论“亚健康”和“疲劳”之间的联系。从表面上看,“亚健康”和“疲劳”很类似。“疲劳”生化主要包括：乳酸积累、ATP 消耗、生物垃圾堆积、组织损伤等。但前两个生化变化与能量代谢过程的急性消耗联系紧密，与造成老年退行性疾病的垃圾积累和组织损伤关系不大。“亚健康”则与后两者的积累联系更密切，所谓积劳成疾。研究表明生化副反应造成的组织损伤和毒性垃圾在产生的早期是可以被机体积极地修复清除的，机体的休息与睡眠成功地执行并基本完成了这一使命(如休息与睡眠对中枢神经系统疲劳和应激的修复)，所谓常人不睡则病，睡则病轻，睡眠乃“日复一日的返老还童”。然而值得深思的是，中医的许多医疗措施恰好启动和加速了这个修复和恢复过程，加速了清除生物垃圾(主要为毒性羰基垃圾) 的生化代谢过程^{[11, 12]}。如拔火罐，泡热水澡、干蒸湿蒸、刮痧、针灸、按摩，甚至放血疗法，都隐含了重要的抗疲劳科学，即刺激身体，积极清除代谢垃圾。。

为什么如此这般“折腾”一番便会有防病、抗病、抗疲劳、治亚病态的作用? 下面我们从现代生物医学的角度加以探讨。现代生命科学研究已清楚地证实，不饱和的羰基类物质是在体内不断地被制造出来的最危险、又最大量的代谢垃圾 ^[8-10]。在种种应激和亚健康状态下，生物体的任何组织器官及体液中，如血液、尿液、汗液等体液，都可大批量地检测出这类“毒素”。大量研究表明，无论我们的身体遭遇什么应激，大多最终转变和体现为氧应激，进而表现为体内TBARS 浓度的增高。劳作、疲劳、紧张、高强度运动、通宵不眠等等都会造成体内TBARS 浓度的急剧增高^[8,9]。应该指出，几乎所有与疾病相关的身体状态改变或病变都会造成TBARS 在体内的含量增高，最常见的例子就是炎症。道理很简单，炎症就是身体自发地制造氧应激，制造过氧化氢(H₂O₂) 以清除病原体，然而该过程也伤害了人体自身的细胞和组织。因此我们体内TBARS 的量基本代表了身体的应激状况，即“亚健康”的状况。从这个角度来讲，我们的身体清除TBARS 或羰基类毒素就是在清除“亚健康”，在“治应激病”、“治同根病”。

生物体防御“亚健康”和“应激病”的第一道防御就是众所周知的抗氧化体系，包括抗氧化剂和抗氧化酶的环环相扣的作用。第二道防御是“抗羰基毒化”, 包含了衰老过程生化本质的主要内容。第三道防御为修复更新，属于生物组织最终的取弃抉择。简言之：1）抗应激；2）扫垃圾；3）换零件 这三大维持体系。三大系统的合作及其成效形成了我们机体的健康态，亚健康态以至衰老发生。

研究表明：清除了体内不断产生和积累的羰基类毒性生物垃圾，也就清除了老年退行性疾病物质积累的生物基础，同样也清除了衰老物质积累的生物学基础。我们认为这就是应激态老年退行性疾病和衰老过程共同的生物化学过程，所谓百病之“根”。

联系刮痧、火罐等抗疲劳、抗亚健康措施，我们认为诸多中医传统医疗措施，因制造了机体的轻微损伤而引发了全身的“初级应激反应”，启动了我们身体抗羰基应激的防御机制——‘扫垃圾’的进程，使得健康之躯终于在“浴火”中再生。相关研究，如超表达谷胱甘肽转移酶和热休克蛋白等，均从不同的角度证实了这个现象。这个原理便可能是所谓“治同根病”、“治亚健康”的基本原理。在治疗疾病的基础上，持续抗氧化和抗羰基毒化，进而较彻底地清除引起机体组织缓慢中毒的生物垃圾，使得病原受抑，病机淡去，这也许就是“治病断根”的生物医学机理。

总之，防止种种应激造成的羰基毒化似乎就是中西医学医所共同着眼应对的疾病和老化的“萌芽”！因此，注重相关领域的研究和探索也许将会一并解决衰老、应激、亚健康这一连串生命科学领域的综合复杂难题。

 （文章在《老年医学与保健》2010，16；337-340 刊出）

（正页）略论衰老、应激、亚健康的生化同源性.pdf