“炎症（上火）- 衰老”是当前国际上衰老机理研究的热点，也是夏老师在下面文章中概括的主要内容。用我们的代谢应激衰老机理可以将其归纳为“老应同源”和“老病同源”八个字。这与前几年火热一时的氧化应激衰老学说有点类似，却又不尽相同。读一下夏世金老师在《实用老年医学》2010首期系列文章中的这篇专论，会使您看到该领域的研究现状和发展趋势……

 

炎性衰老研究的现状和新策略

 

夏世金  上海复旦大学附属华东医院老年医学研究所

炎性衰老（inflammaging）是指在自然衰老进程中机体内出现促炎症反应状态慢性进行性升高的现象^[1]，是衰老研究领域的新成员，衰老研究的新课题。炎性衰老被视为机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素^[2]，与老年相关疾病如阿尔茨海默病、帕金森(氏)病、动脉粥样硬化和心脏病等密切相关^[3]。

在国外，目前炎性衰老的机制主要有应激论和细胞因子论。应激论认为自然衰老进程中机体长期处在应激原微环境中，应激原是导致和维持慢性促炎性反应状态的原因。过度持续的应激反应引起的高促炎症反应状态能导致炎性衰老^[4，5]。细胞因子论认为促炎细胞因子(proinflammatory cytokine)在炎性衰老发生发展中起着核心作用^[6]。研究显示人体内未激活和记忆CD₄⁺T淋巴细胞的Ⅰ型细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）和Ⅱ型细胞因子（如IL-4）参与了促炎症反应过程^[7]。细胞因子网络重建也能导致炎性衰老，CD8⁺和CD4⁺T淋巴细胞在重建中起关键作用^[8]。老年人血清中IL-6和TNF-α水平的升高与疾病、残疾和死亡率有关。循环中促炎细胞因子和介质如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-15、IL-18和PGE₂水平的升高是导致并维持高促炎症反应状态的主要原因^[9，10]。因此提出血清IL-6水平可作为炎性衰老的预测指标^[2]。循环中存在着高水平的促炎细胞因子，使得老年人的组织器官持续地处于这种炎性环境之中。作用相互拮抗的细胞因子的强弱对比的最终结果在炎性衰老发展中可能起着决定性的作用。但是，细胞因子与长寿的关系存在人种特异性^[11]。

促炎细胞因子能诱导细胞衰老。促炎细胞因子（如TNT-α、IFN-β、IFN-γ等）通过产生活性氧和激活ATM/p53/ p21(WAF1/Cip1)信号通路诱导上皮细胞衰老^[12]。趋化因子受体CXCR2通过p53通路诱导成纤维细胞衰老；DNA损伤激活NF-κB等信号通路产生促炎细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8等），从而阻滞细胞周期，诱导和维持细胞衰老表型^[13]。

在国内，夏世金等基于神经－内分泌－免疫网络，以老年大鼠的海马、下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞标本为对象，应用炎症细胞因子与受体基因芯片进行时空动态检测，筛选关键基因。同时检测大鼠血清、海马、下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞中与上述关键基因对应的关键蛋白。研究发现，在转录和蛋白水平上老年大鼠出现部分促炎细胞因子表达上调，这可能是炎性衰老中出现高促炎性反应状态的原因。还发现淫羊藿总黄酮和淫羊藿苷能够干预炎性衰老^[14，15]。

总之，炎性衰老的研究目前尚处于初级阶段。有关炎性衰老机制、生物学标志物、评价体系、研究模型和干预手段等研究还十分欠缺。此外，炎性衰老涉及整体、器官和细胞多水平全方位加以深入研究和阐明。然而，目前研究方法过于单一，难以阐明炎性衰老中复杂的炎性反应规律，严重制约着研究的深入进行^[16]。

基于炎症细胞因子（inflammatory cytokine）在炎性衰老进程中的关键作用和复杂性，我们认为可以炎症细胞因子网络为切入点，探讨炎性衰老的炎症细胞因子网络调控机制和量化评价体系。炎症细胞因子是由神经、免疫、内分泌以及组织细胞分泌的具有高度生物活性的可溶性蛋白或糖蛋白，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子和转化生长因子等，通过受体介导，以旁分泌和（或）自分泌的方式参与机体内复杂的细胞-细胞调节网络，在其生成的微环境中直接发挥作用。通过对炎症细胞和免疫活性细胞的激活及细胞因子的释放，在细胞、分子水平发挥重要的调控作用。可进入循环并引起全身效应。众多炎症细胞因子交互作用构成炎症细胞因子网络（inflammatory cytokine network），其特征有三性：多源性指同一种炎症细胞因子可由不同细胞产生；多效性是同一种炎症细胞因子可具有多种功能；交叠性表示不同种的炎症细胞因子具有共同的活性。因此他们在体内构成纵横交错、四通八达的复杂网络。炎症细胞因子网络分为：促炎细胞因子网络(proinflammatory cytokine network)和抗炎细胞因子网络(anti-inflammatory cytokine network)。促炎细胞因子网络主要成员有肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、某些白介素（IL-1、IL-6、IL-8）等；抗炎细胞因子网络中主要有TGF-β1、IL-4、IL-10、IL-13等。炎症反应如同免疫反应一样是机体的正常生理防御功能，适度的炎症反应对机体有利，反之则有害。炎症细胞因子网络的变化控制着炎症发生发展的方向。促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络的动态平衡共同维持机体的炎症正常功能，一旦这个平衡被打破就会引起病理性炎症变化^[17-19]。我们推测：导致炎性衰老的原因是促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络之间的动态平衡被破坏，出现促炎症反应状态随增龄进行性升高，这可能是炎性衰老发生发展的新机制。

炎症细胞因子网络行为变化也有三个特性：（1）平行性意味着许多事件在同时平行发生使得这个网络一直处在变化之中，调控机制无时无刻不在发挥作用，且随时都在调节与再调节；（2）多层次性指炎症细胞因子网络包含各个子网络；（3）非线性是这个网络具有非线性动力学特征。这个网络的复杂性可想而知。因此，我们认为用线性思维和方法去认识复杂的炎症细胞因子网络是不可能的，非线性研究方法（如系统生物学方法等）逐步介入已是必然趋势。炎症细胞因子网络是一个典型的系统生物学课题，要克服传统研究中的单个基因或分子的孤立的研究模式，用系统生物学整体研究模式取而代之。

系统生物学^[20]给炎症细胞因子网络的本质阐明带来契机与希望，也为阐明炎性衰老的炎症细胞因子网络调控机制和构建量化评价体系提供理论指导和新方法，可能成为炎性衰老研究的突破口。系统生物学是一门集生物学、医学、数学、物理学、化学等多学科交叉渗透的学科，研究整合各种生物信息的实验数据，建立数学模型，并通过实验验证完善模型，最终预测生物的系统的行为。它的研究分为四个逻辑层次^[20,21]：第一个层次是对系统结构的识别和研究，包括基因相互作用网络、生化代谢途径的识别、节点分析等；第二个层次是对系统的动态特征和属性进行分析，如敏感性分析、鲁棒性分析、相图分析和分歧性分析等，以捕捉系统的特征与规律^[22，23]；第三个层次要研究控制系统的方法和规律，使系统的损失最小而效用最大；最后一个层次是将生物系统按照需要修改、重建和仿真模拟以及相应的方法学研究^[24]，也包括确定和变动设计原则与构想，提出创新的基于计算的假设，并指导进一步的实验，这样可以避免盲目的反复试错的方法^[25]。

在还原论指导下的生物研究是采取从单个基因或蛋白质入手，逐个研究的策略，这样有助于获得单个分子的详细信息，但生命活动是整个生物大分子系统协同作用的结果，并非孤立、零散的单个分子的行为。系统生物学研究与传统的研究思维具有显著的不同：首先在于系统生物学将生物系统中所有的元素整合在一起进行研究，具有整体、动态的特点；其次系统生物学还在于发现各部分整合后的“涌现性”。如最近Pomerening等发现细胞周期的调控分子具有类似与物理现象的周期振荡特点^[26]，Angeli等发现并剖析了生物系统中的双稳态现象^[23]。这些规律均是在线性和还原研究中不能呈现的规律。

衰老（包括炎性衰老）的发生发展也是一个典型的系统生物学课题，衰老是一个非常复杂的过程，是很多因素共同作用的结果。细胞衰老是生物衰老的基本单位；器官衰老既是细胞衰老的宏观体现，也是联接细胞衰老和整体衰老的桥梁。细胞衰老、器官衰老和整体衰老形成一条的衰老链，而细胞衰老是这条衰老链的关键环节。衰老进程中生物体在基因水平、蛋白水平、代谢物水平、细胞水平、组织水平都发生不同程度的状态性变化，使机体的各个系统（如神经、内分泌、心血管、呼吸、消化、泌尿生殖、运动等）都发生明显的功能性衰退。衰老不是某单方面因素造成的结果，是机体功能的系统性衰退，系统性是衰老的显著特点^[27]。系统性特点强烈的体现在机体功能的时空渐变上。首先，衰老中的功能变化的是随着年龄的增长而逐级出现的，表现为时间渐进性，所有变化是时间累计的效应，时间是衰老的驱动因素。其次，机体是由各组织器官组成，因此在这个时间渐进过程中，不是一个点，而是一个面的衰退演化，也就是整个组织器官的时间演变。总的来说，衰老进程是时间渐进中的组织空间发展，这个发展表现为空间中的时间动态性，时间中的组织间共性、非同步性、特异性。因此，既然衰老是一个系统生物学课题，那么必须采用系统生物学的方法对衰老（包括炎性衰老）进行研究。

基因芯片检测技术能系统检测出基因的转录水平，已成为系统生物学研究的有效手段，相应的基因表达谱分析也被成功应用在生物科学的众多领域中。基因表达谱芯片技术的应用，使得人们对生物的研究从单个基因的局部、片面性研究，上升到对整个基因组的系统性、定量的研究层面，发展为从全局角度分析复杂系统的生物信息数据挖掘技术^[28]。

总之，炎性衰老和炎症细胞因子网络都是典型的系统生物学课题，炎症细胞因子网络贯通于炎症和衰老网络，成为炎性衰老研究理想的切入点，基因芯片检测技术是解决系统生物学某些问题的有效手段。因此，在系统生物学理论指导下，运用基因芯片检测技术筛选炎性衰老进程中特征性炎症细胞因子基因，探讨炎性衰老的炎症细胞因子网络调控新机制，这是开展炎性衰老的基础研究的新策略，为阐明炎性衰老机制和建立量化评价体系提供新方法和新思路。

 

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