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挑战新药发现
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挑战新药发现
新药发现一直被认为是一个挑战性学科领域，需要高投入，有着高风险，研发周期长。但在丰厚回报的诱惑下，各大制药公司乐此不疲。同时这也是它们保持行业领头羊的法宝。另一面我们也必须认识到药品作为特殊商品，具有保障人民健康、维护国家经济安全和社会稳定的作用，所以国家对此行业的资助也是有必要的。日前，国家启动了“重大新药创制”科技重大专项，旨在增强我国的新药研发能力，实现从“医药大国”到“医药强国”的转变。形成国家药物创新体系、加快新药创制应成为我国医药产业政策的重要内容和重大举措。
1 新药发现的路径
一直以来，以组合化学合成建立分子库，以计算机设计分子并做虚拟筛选，再以高通量做实际筛选，是制药界追逐的高科技手段。后来，又加上由基因蛋白组寻找靶分子，四者结合构成的新药发现平台使新药发现工业化。这一直被认为是制药界和学术界结合的经典之作。上个世纪90年代，全球曾经出现了学术界和企业界在制药上的辉煌时期，，可是近几年来，依照原有模式，现在分子库越来越大，可能的靶点越来越多，高通量筛选的规模越来越大，选定可作用的靶点的工作同样复杂，加上生物信息不全，投入加大，而相应的成功率则降低。新药研发的工业化使科研经费成倍增加，但是新药诞生的数量一直是每年20-30个，没有明显增加。虽然在这期间，计算机技术的介入催生了虚拟筛选，就像是给新药研发打了一针强心剂，但新药数量还是依旧不变。到了2003年以后，人们甚至发现，每年新药出现的数量反而在减少。
对于目前的状况，学术界有两种意见：维持上述模式，但强化基因组蛋白组研究和药物的吸收、分布、代谢及毒性分析（ADMET）的早期筛选，以减少后期淘汰率；改变模式，把原来基于小分子与靶分子相互作用的途径改变为基于了解疾病发生发展的分子机理寻找药物的途径。前者从化学出发，后者从生物医学出发；前者从头做起，后者从中间切入。现在普遍认为，后者成功率较高。
2 新药发现的新模式
从基因功能到药物成为药物发现的新模式。近年来的研究表明，基因的功能及其调控远比起初人们设想的要复杂得多。大多数疾病是由多种基因共同影响的结果，人体内存在着基因网络复杂的动态调控机制。因此，针对单个分子靶点的新药研究思路和高通量筛选技术，难以全面、完整地反映化合物与疾病的相关性。目前，国际上的药物研发策略已经从针对单个基因转变为针对多个基因（或基因调控网络），深入研究基因（靶点）之间的作用与联系，更注意考虑信号转导通路和功能系统的调控。
目前国际上创新药物研究的发展趋势呈现两个显著的特点：一是生命科学前沿技术，如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，并取得了显著进展；二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等新学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，由此出现了一些新研究领域和具有重要应用价值的新技术，它们对于创新药物研究与开发将产生深远的影响。
在创新药物领域，最值得关注的重大技术进展之一是高内涵筛选技术（HCT）的创立。高内涵筛选是在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能地同时检测被筛样品对细胞、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。从技术层面而言，高内涵筛选是一种应用具有高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上实现检测指标多元化和功能化的筛选技术。该技术使得研究人员在新药研究的早期阶段就有可能获得活性化合物对细胞的毒性、代谢调节和对相关靶点的非特异性作用等多重效应的数据。这对于提高发现先导化合物的速率和药物后期开发的成功率，具有重要意义。
3 我国新药发现
我国已将开发首创的具有自主知识产权，预防和临床治疗迫切需要且疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及防治心脑血管疾病、癌症、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遗传性等重大疾病药物的合成研究列入中国《当前优先发展的高新技术产业重点领域指南》中，合成药物是21世纪重点需要开发的新药，由此可见我国对创新药物研究的重视程度。
我国现有研发机构超过5 000 家，但具有国际竞争实力的单位屈指可数。中国的新药研发体系主要由四部分组成：科研院所、大专院校、医药技术开发公司和生产企业的研发部门。
3.1 原创新药步履艰难
真正意义上的新药，是指拥有全球专利或在全世界都没有上市过的新药（相当于目前中国新药注册分类的化学药或生物药的第一类）。
中国创新药物的研发进入关键阶段后，迫切需要国家的相应支持和良好的投融资环境，如果面临缺乏资金的困难就很可能使进入临床的药物被收购。如有跨国公司出价3700万美元的技术转让款和全球销售额9%的分成，收购上海泽生科技开发有限公司重大创新药物——“重组人纽兰格林”的全球市场销售权。这项历时7年研发的创新药，一旦完成国际临床试验、拥有全球范围自主知识产权，将成为中国进军国际市场的首个原创基因工程药物，年利润预计超过25亿美元。尽管法国制药公司的这份收购合同遭到拒绝，但由于2000万美元的资金缺口，该项目难以开展国际临床Ⅱ期试验，极有可能再次面临收购危险。
许多跨国公司通过合作、收购、兼并等合法的资本运作手段，尽量获取中国那些只差一步就将成熟的科研成果。还有战略上的其他需要。一些跨国制药企业往往是为了控制研发的进展，利用专利战略，有目的地收购中国的发明与专利，然后非常技巧地将其搁置起来，或延迟这些项目的研发速度，同时加快自身项目的进展。结果使中国的一些发明和专利，再也得不到什么专利许可费了，更重要的是把潜在的竞争对手扼杀在摇篮中。
我国创新型药物品种廖若晨星。数据显示，目前我国企业生产的化学药品97%为仿制药。医药行业发展依托的是粗放式的仿制发展模式，处于产业链的低端环节。
3.2 我国新药发现亟需解决的关键问题
通过首批“973”计划项目《重要疾病创新药物先导结构的发现与优化》的研究，我国在药物先导化合物发现与优化方面的能力有了很大的提高。但是，所建立的研究技术和模型系统主要针对的是化合物对靶标作用的活性（即药效），而尚未能在药物研究早期充分考虑药代动力学性质及药物安全性等方面的要求。先导化合物的发现与优化方法不能预测化合物的药代动力学性质及安全性，使得所发现的先导化合物在后续研究阶段的成功率不高。提高先导化合物的成药性，是新药研究当前面临的一个关键问题。今后应该发展基于致病基因调控途径和网络的药物研究模式，建立在药物先导化合物发现阶段同时预测和评价药物的药效、药代动力学性质和安全性等，以提高药物后期开发的成功率。
提高药物筛选的高效性目前的药物筛选方法存在着明显的缺陷，即输出信息主要为抑制或激活靶标的活性，得不到影响化合物药效的其他信息，如生物利用度、药代动力学性质和安全性等。高内涵筛选(HCS)是近年来发展起来的新的筛选模式，可望有效地解决上述问题。
如何提高药物对靶标的选择性，发现与靶标蛋白特异性结合的化合物，是需要解决的又一个关键问题。为此，应该在大规模蛋白质表达、纯化的基础上，建立集群式(蛋白芯片)高通量筛选方法，针对某一靶标蛋白家族开展化合物筛选，观察和评价活性化合物的选择性；同时，进一步完善已有的高通量虚拟筛选方法，在先导化合物设计时充分考虑化合物的选择性，发展针对多个蛋白质结构的虚拟筛选技术。
3.3 展望
我国的新药研发应该采取多种途径，充分利用我国和世界各国基因组研究进展，开展后续的基因功能-药物调控的研究，是当前我国创新药物研究应当抓住的发展机遇。
另外充分利用我国中药资源优势、人才高地和行业集群的优势，加上政府政策的支持。随着资金问题的解决，技术上的进步，发现新药的可能性越来越大。
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