论文亮点

文章综述了STAT1基因功能增强型突变（STAT1-GOF）患者和小鼠模型中存在的潜在遗传、细胞和分子机制以及与真菌感染和无病原体自身免疫相关的诊断和治疗挑战（图1）。

论文导读

2024年3月7日，南方科技大学第二附属医院袁静教授和卢洪洲教授研究团队联合广西医科大学郭利萍副教授研究团队在hLife上发表题为“Dysregulated STAT1 gain-of-function: Pathogen-free autoimmunity and fungal infection”的综述。文章综述了迄今为止发现的STAT1-GOF突变类型以及广泛的临床表型，重点讨论了其导致的无病原体的自身免疫疾病和真菌感染过程中适应性免疫失调的潜在分子机制，并探讨了突变区域和性别差异在临床表型中的潜在影响。

文章首先介绍了STAT1基因的组成和功能，并对自2011年被鉴定以来发现的STAT1-GOF突变类型进行了总结，指出STAT1基因所有结构域均报道了GOF突变，但CCD和DBD结构域突变占绝大部分（图2），其中包含A267V、R274Q、R274W、385M等致病性突变热点。

图2 STAT1基因结构及GOF突变

随后，文章对STAT1-GOF突变导致的广泛的临床表型、遗传学和免疫学特征和复杂的分子机制进行了系统的综述，指出现有证据表明突变增强了STAT1依赖性IFNα，IFNβ，IFN-γ和IL-27的反应（图3），但诱发自身免疫和真菌感染两种不同疾病特征的关键信号通路需要进一步验证。随后，文章重点介绍了STAT1-GOF突变主要引起以慢性皮肤黏液念珠菌病和马尔尼菲篮状菌感染为首的复发性感染和体液性自身免疫性疾病为特征的免疫紊乱临床综合征，并综述了在有/无真菌感染状态下，辅助性T细胞在其中参与的不同免疫机制，并且指出突变位置和性别可能与临床表型相关，因此需要进一步探索。

图3 STAT1-GOF突变的分子机制和信号通路

最后，文章阐述了目前应对部分STAT1-GOF突变的临床治疗手段，包括造血干细胞移植（HSCT）和JAK1抑制剂干预等，但都存在不同的短板。同时，文章指出病原的感染对患者自身免疫性疾病的进展是否有促进作用仍然需要进一步验证。STAT1-GOF不同位置突变（如CCD或DBD结构域）具有不同的致病性，其中一些突变在没有刺激或感染的情况下选择性地破坏免疫稳态并促进自身免疫，因此可能需要个性化治疗。最后，文章提出无论有无自身免疫，真菌感染患者复杂的细胞免疫和体液免疫应引起更多的关注，相应的治疗方案亟待出台。

作者简介

作者简介：

郭利萍  副教授

第一作者

机构：南方科技大学第二附属医院/广西医科大学

研究方向：病原致病机制研究

连冬丽  实验技术员

第一作者

机构：南方科技大学第二附属医院

研究方向：病原致病机制研究

顾雨琛  博士生

第一作者

机构：南方科技大学第二附属医院

研究方向：病原致病机制研究

袁静  主任医师

通讯作者

机构：南方科技大学第二附属医院

研究方向：感染与免疫性疾病的防治研究

卢洪洲 主任医师

通讯作者

机构：南方科技大学第二附属医院

研究方向：感染与免疫性疾病的防治研究

引用格式：Guo L, Lian D, Gu Y, et al. Dysregulated STAT1 gain-of-function: Pathogen-free autoimmunity and fungal infection. hLife.

https://doi.org/10.1016/j.hlife.2024.03.002

期刊简介

hLife是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，上海市免疫治疗创新研究院，西湖大学医学院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”。

投稿网址：https://www.editorialmanager.com/hlife

hLife官方网址：https://www.sciencedirect.com/journal/hlife