2022年8月，新加坡基因组研究所Moreno Traspas R等人在Nature genetics杂志上发表了题为“Loss of FOCAD, operating via the SKI messengerRNA surveillance pathway, causes a pediatric syndrome with liver cirrhosis”的文章，该研究揭示了FOCAD在维持肝脏稳态中的重要性，FOCAD缺失导致了肝硬化儿科综合征。

研究背景

人类肝脏具有损伤后再生能力。然而，当损伤和炎症持续存在时，该器官可能失去再生潜力，导致不可逆的肝硬化。受损的肝细胞释放活性氧、炎症信号和促纤维化介质，这些介质可促进白细胞募集、肝窦毛细血管化和静息肝星状细胞(HSCs)激活。活化的HSCs分化成肌成纤维细胞，合成细胞外基质(ECM)作为纤维化反应的一部分。纤维化是一个可逆的过程，如果得不到有效治疗，可能演变为肝硬化。肝硬化的特征是肝细胞形成再生结节，周围环绕大量纤维瘢痕，导致组织结构破坏，这损害了器官的稳态和正常功能。肝硬化是慢性的，并可能导致发展为门静脉高压、肝性脑病和肝细胞癌(HCC)。终末期肝硬化正日益成为社会的主要健康和经济负担，每年在全球造成100多万人死亡。尽管进行了广泛的研究，仍然没有有效的药物或疗法来治疗这种疾病。迄今为止，肝移植仍然是失代偿性肝硬化治疗的金标准。肝硬化的病因主要源于环境，但很少有人确定这些环境因素引起的遗传基础。为了解决这个问题，研究人员利用孟德尔遗传学发现导致人类肝脏疾病的单基因缺陷。

研究结果

研究人员共招募了14名儿童患者，共同核心表型为严重的先天性肝病（图1）。所有患者年龄在15岁以下，来自不同地区的10个不相关家庭。肝脏表型以肝硬化（71.4%）和多结节性（57.1%）为标志，超声检查、磁共振成像和肝穿刺活检进一步证实（图1）。35.7%的患者被诊断为肝内胆汁淤积，伴有黄疸（35.7%）和胆道增生（28.6%）。还观察到门静脉高压并发症，包括脾肿大（71.4%）和腹水（28.6%）。大多数患者肝肿大（71.4%）、低白蛋白血症（71.4%）、肝酶升高（71.4%）和甲胎蛋白升高（42.9%），表明肝功能障碍、损伤和炎症。在一些患者中，肝脏代谢改变例如脂肪变性（21.4%），糖原含量增加（14.3%）和铁过载（21.4％）。患者F3-II:1在6个月大时接受了肝移植，2周后死于多器官衰竭（图1）。

图1. 14例诊断为儿童肝病的患者以及双等位基因FOCAD突变

通过遗传分析发现FOCAD隐性变异与疾病分离（图1）。来自 F1、F2 和 F3 家族的患者携带FOCAD复合杂合变体，而F4、F5、F6、F7、F8、F9 和 F10 家族患者是纯合突变。缺乏FOCAD的斑马鱼重现了人类疾病表型，揭示了肝脏中信使 RNA (mRNA) 降解过程改变的特征（图2）。利用患者的原代细胞和 CRISPR-Cas9 介导的人类肝细胞系失活，研究人员发现FOCAD缺陷通过降低RNA解旋酶SKIC2及其辅助因子SKIC3的水平从而使SKI mRNA监测途径受损。FOCAD敲除肝细胞表现出白蛋白表达降低和持续损伤的迹象，并伴有CCL2的过度产生。

图2. 斑马鱼focad缺失会影响其生长、生育能力、寿命和肝脏稳态，导致了类似于人类患者综合征的表型

结论

总之，研究人员发现FOCAD隐性功能丧失突变导致肝硬化儿科综合征，遗传和临床数据、疾病的动物模型以及使用患者衍生和与疾病相关的人类细胞系在体外进行的功能研究支持了这一发现。

参考文献：Moreno Traspas R, Teoh TS, Wong PM, et al. Loss of FOCAD, operating via the SKI messenger RNA surveillance pathway, causes a pediatric syndrome with liver cirrhosis. Nat Genet. 2022;54(8):1214-1226.

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撰文：刘振兴

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队