2022年8月4日，莱比锡大学医学中心人类遗传学研究所Erik Rosenhahn团队在The American Journal of Human Genetics杂志上发表题为“Bi-allelic loss-of-function variants in PPFIBP1 cause a neurodevelopmental disorder with microcephaly, epilepsy, and periventricular calcifications”的文章，研究人员确定了PPFIBP1双等位基因功能缺失变异是导致早期癫痫、小头畸形和脑室周围钙化的常染色体隐性严重神经发育障碍的原因。

PPFIBP1(基因库:NM_003622.4;MIM: 603141)编码PPFIA结合蛋白1，也被称为liprin-β1。liprin-β1属于liprinin蛋白家族，其成员的特征是一个高度保守的N端卷曲区和三个相邻的C端无序α基序(SAM结构域)，形成多种蛋白质结合表面，并允许蛋白质-蛋白质相互作用。在哺乳动物中，liprin家族包括4个liprin-α蛋白(liprin-α1-4)和2个liprin-β蛋白(liprinb-β1和-β2)。该蛋白已被证明在果蝇的神经元生长和突触形成中发挥作用。

通过遗传分析研究人员在来自12个不相关家庭的16个患者中检测到9个超罕见的PPFIBP1基因纯合功能缺失变异。患者表现为中度至重度发育迟缓，常为难治性早发癫痫和进行性小头畸形。进一步常见的临床发现包括肌肉张力过高和过低、痉挛、发育不良和身材矮小、喂养困难、视力受损和先天性心脏缺陷。神经影像学显示脑形态学异常，以脑白质病、脑室肿大、皮层异常和颅内脑室周围钙化为主要特征（图1）。

图1. 胎儿的临床表现、神经影像学特征和X 线检查的患病率

在一个颅内钙化的胎儿中，研究人员发现了一个罕见的纯合子错义变体，通过结构分析，预测该变体会干扰SAM域区域的拓扑结构，而该区域对于蛋白质-蛋白质相互作用至关重要（图2）。

图2. liprin1蛋白水平和结构上的不同位点说明了p.Gly726Val交换的影响

为了进一步了解PPFIBP1功能缺失的影响，研究人员对秀丽隐杆线虫PPFIBP1/hlb-1敲除模型进行了自动行为表型分析，发现其自发行为和光诱导行为存在缺陷，并证实了其对乙酰胆碱酯酶抑制剂的耐药性，这表明在神经元突触前区存在缺陷（图3）。

图3. 秀丽隐杆线虫PPFIBP1同源基因hlb-1(syb4896)的行为表型

总之，该研究确定了PPFIBP1双等位基因功能缺失变异是导致早期癫痫、小头畸形和脑室周围钙化为特征的严重神经发育障碍的原因。

参考文献:Rosenhahn E, O'Brien TJ, Zaki MS, et al. Bi-allelic loss-of-function variants in PPFIBP1 cause a neurodevelopmental disorder with microcephaly, epilepsy, and periventricular calcifications. Am J Hum Genet. 2022;109(8):1421-1435.

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撰文：孙廿一

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队