现代狂犬病疫苗生产用细胞和毒种：现状和前景(3)

王月  黄思佳综述  严家新审校

(原载《国际生物制品学杂志》2012,35(5)：237-241)

3. 狂犬病疫苗使用的主要毒株

由于目前人用狂犬病疫苗都是灭活的，理论上讲，任何狂犬病毒株都可以用来制备疫苗。实际上，现代人用狂犬病疫苗必须经过浓缩和纯化，如使用强毒株将对生产者构成严重生物安全问题。这样的狂犬病案例也确实曾发生在一个实验室工作人员身上，当他在制备试验用动物口服狂犬病疫苗时[22]。此外，与减毒株相比，强毒株的病毒产量通常较低。

3.1   国外使用的三个主要毒株系列

国外使用的疫苗株全部可归类到巴斯德毒株（PAS）、Flury株、SAD株及它们的衍生株。这三个系列中。这些毒株都已完全适应在体内和体外培养。

3.1.1  PAS株 PAS株于1882年分离到，是最古老的狂犬病毒疫苗株 [23]，用于制备神经组织疫苗（NTV）。此病毒株仅在兔细胞传代。随后泛美人兽共患病中心出现著名的PV株，虽然没有文件记载的确切来源，但可能来源于PAS株[24]。动物研究中使用的标准攻毒株CVS来源于PV株。此外，普遍认为PM株也来源于PAS株。PV-2061株，更准确的说PAS-2061株，是PV株 (或PAS株) 在兔脑传至2061代，之后在Vero细胞适应传至19代，再转向BSR细胞（BHK-21细胞的克隆）传代5次[24]。PAS株及其衍生株已经用于大量人用狂犬病疫苗制备，不包括原代地鼠肾细胞疫苗（PHKCV）和纯化鸡胚细胞疫苗（PCECV）。然而，PV株 (或PAS株)及其衍生株的残余毒力仍然是个严重的生物安全问题。Fermi疫苗使用PV株，1960年在巴西的一次事故中直接导致至少18人患狂犬病死亡[25]。

3.1.2  Flury株 狂犬病毒Flury株于1939年在美国乔治亚州分离到，在鸡胚细胞上传代减毒。LEP病毒株和HEP病毒株的开发原本是期望能代替NTVs，但使用全鸡胚开发出人用狂犬疫苗的尝试最终失败。随后开发的纯化鸡胚细胞疫苗使用的LEP-c25病毒株是来源于兽用疫苗株LEP-c23。

3.1.3  SAD株  狂犬病毒SAD株于1935年在美国阿拉巴马州分离。其衍生株CL-60和 Vnukovo-32已经在加拿大和俄罗斯用于原代地鼠肾细胞疫苗的制备。许多SAD的减毒衍生株，譬如ERA株、 SAD-B19株、SAG-1株和SAG-2株，已经广泛用在狂犬病减毒活疫苗中，用于野生动物的口服免疫，或狗和其他动物的注射免疫接种[26, 27]。

3.2  国内使用的疫苗株

除了引进上述毒株外，国内使用有自主知识产权的毒种主要有2种[28]：

3.2.1  aG株 该毒株来源于1931年由北京捕杀的犬脑，经兔脑连传50代，命名为北京株狂犬固定毒。于1980年以前，我国曾此毒株作为羊脑疫苗的生产毒株。于1965年开始，此固定毒株通过地鼠肾细胞适应传代，及后来在豚鼠脑与单层细胞培养交替传代而得到aG株。

3.2.2  CTN株 该毒株于1957年分离自山东省死于狂犬病患者的脑组织。先后在小鼠脑内和人胚肺二倍体细胞株多次连续传代而获得。此毒种后来又经在Vero细胞上连续多次传代而适应该细胞。1982年获卫生部同意将此毒种扩大使用。l984年，WHO狂犬病专家委员会第七次报告中，将我国CTN-l株认可为狂犬病病毒固定毒株，列为可用于生产疫苗的病毒株。

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