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“下一代”狂犬病疫苗和单克隆抗体（(《疫苗学》第51章)(46）

已有 976 次阅读 2023-9-26 06:13 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

丽沙病毒和狂犬病疫苗(Lyssaviruses and Rabies Vaccines)(46)

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(46)

23. “下一代”狂犬病疫苗（THE “NEXT-GENERATION” RABIES VACCINES?）?（2）

重组疫苗、核酸疫苗和亚单位疫苗通常以G蛋白为主要靶点，但狂犬病毒内部蛋白也应被考虑在内。 G蛋白在用于实验动物时是有效的；N蛋白尽管也是有效的，但没有诱导VNA（病毒中和抗体）。接种CCV（细胞培养疫苗）后，出现针对N蛋白和G蛋白的抗体。抗N蛋白抗体的功能可能是帮助诱导细胞免疫反应，但似乎也增强抗体对G蛋白的反应。从概念上讲，N蛋白可能用于使宿主对病毒抗原敏感，因此随后注射的CCV会导致VNA滴度迅速提高。然而，N蛋白似乎并没有拓宽对狂犬病相关丽沙病毒的中和反应。表达载体（expression vectors）可以产生N蛋白，作为潜在的抗原来源。除了N蛋白外，杆状病毒载体还可以生产大量G蛋白，印度古吉拉特邦CPL生物制品公司开发的至少一种纳米颗粒产品已进入第3期人体临床试验。

在实验动物中已经构建了能产生抗体的合成肽（Synthetic peptide），但迄今为止这些肽还没有诱导VNA的产生，也未显示对狂犬病毒的攻击有保护作用。抗独特型(Antiidiotypic)抗体作为疫苗仍然是高度实验性的，与提高当前CCV产量的替代方法、基于亚基蛋白的疫苗甚至与佐剂的整合相比，还不太可能取得进展。

可能的廉价的狂犬病疫苗生产技术包括在转基因植物（genetically modified plants）中表达G蛋白和产生重组植物病毒（ recombinant plant viruses），这两种技术都可以用于生产给人口服的产品。转基因植物也可以作为生产外源性狂犬病毒抗原和抗体的基质。然而，植物中狂犬病毒抗原的浓度可能不足以对人类和其他有风险的物种产生保护性和持久的免疫，并且可能与历史上哺乳动物CCV生产的抗原在糖基化方面存在差异。

与其他几种病毒疫苗，如针对流感、乙型肝炎或乳头状瘤病毒的疫苗，或大多数动物狂犬病疫苗不同，人CCV不含佐剂。从历史上看，人类疫苗佐剂仅限于基于铝盐的产品，或最近加入的单磷酰脂（monophosphoryl lipids）、角鲨烯衍生物（squalene derivatives）或合成DNA(例如CpG)。狂犬病的另一种候选的NGV（下一代疫苗）是基于TLR-3激动剂、由合成的dsRNA类似物和精制形式的多肌苷-多胞酸与钙和卡那霉素作为佐剂(PIKA)组成。在新加坡的健康成人中进行了一项临床II期、开放标签和随机的研究，以评估添加了PIKA的灭活纯化狂犬病毒疫苗的安全性和免疫原性。与已商业化的PCECV（纯化鸡胚细胞疫苗）相比，PIKA狂犬病疫苗耐受性良好，到第7天可诱导VNA。根据这些初步结果，预计将进行三期临床试验。

24. 单克隆抗体（MONOCLONAL ANTIBODIES）

在发展中国家，RIG（狂犬病免疫球蛋白）的成本和有限的可获得性仍然是一个主要问题。这些关切促使人们试图寻找能提供被动免疫的其他手段。尽管ERIG（马RIG）是HRIG（人RIG）的替代方案，但安全性、可获得性和动物福利问题仍然存在。此外，生产的一致性也一直是个问题。直接针对G蛋白、可中和狂犬病毒在全球所有变种的单克隆抗体，是RIG的一种经济的替代品(例如，可大规模生产，易于标准化，降低外来因子的风险等)，但可获得性有限。第一个单克隆抗体是在20世纪70年代后期在Wistar研究所产生的，并通过多次临床前研究逐渐在概念和实践中发展到人体试验。迄今为止，至少有两种安全有效的单克隆抗体产品已在印度获得许可，预计还会有其他产品。