原名：The Influence of Gut and Tumor Microbiome on Pancreatic Cancer Outcomes

译名：肠道和肿瘤微生物对胰腺癌预后的影响

期刊：Gastroenterology

IF：17.373

该研究从几大数据库收集了目前已发布的纯培养微生物的基因组以及宏基因组组装基因组（MAGs）。纯培养微生物的基因组来源数据库包括HBC，CGR，NCBI，PATRIC，IMG；MAGs来源数据库包括CIBIO，EBI，HGM。MAGs筛选标准为完整度大于50%，污染度小于5%，评估质量得分大于50。作者将这些基因组构建了目前最全的人体基因组数据库-UHGG，以及相对应的蛋白数据库-UHGP。

胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，在全球发病率上升的背景下，其5年生存率低于10% 。即使是在少数被诊断为早期疾病并进行了手术切除的患者中，大多数存活时间少于5年(短期幸存者(STS))，但是有一部分患者术后存活5年并创造了长期幸存者(LTS)。最近的人类和小鼠研究表明，肠道微生物可能通过免疫系统调节在胰腺癌的发生和发展中发挥作用。在胰腺肿瘤组织中也可以检测到壁内细菌，并预测其对系统性癌症治疗的敏感性。Riquelme等人在德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(MDACC)和约翰霍普金斯医院(JHH)开展的研究中提到了这一课题，他们使用LTS与STS的胰腺肿瘤微生物组研究肿瘤微生物组与生存率之间的关系。

该研究验证接受肿瘤切除的LTS和STS患者发现(MDACC)和 (JHH)在年龄、性别、分期、治疗和抗生素暴露方面的匹配。通过分类学分析/ 16SrRNA基因测序对68份人类肿瘤样本(36 LTS和32 STS)进行细菌DNA检测和免疫细胞浸润检测。

LTS患者的alpha多样性显著高于STS(每个alpha多样性指数P < 0.05)，定义为肿瘤组织内的细菌种类数。LTS肿瘤具有明显的肿瘤微生物特征，其特征是下列细菌种类的组合: Pseudoxanthomonas, Streptomyces, Saccharopolyspora和Bacillus clausii。肿瘤微生物多样性的程度与总生存率相关(高alpha-和低多样性的患者的中位生存率分别为9.66年和1.66年)。与STS患者相比，LTS患者肿瘤组织中细胞毒性CD+/杀伤T细胞浸润率较高。

为了验证肿瘤菌群与肠道菌群共享细菌特征的假设，他们比较了3名LTS患者肠道、肿瘤微环境和肿瘤附近健康胰腺组织的细菌组成。他们没有发现肠道和健康胰腺组织的细菌组成有相似之处，但是发现肿瘤中有20%的细菌类型也存在于肠道中。然后，他们从三个人源(1)胰腺癌STS、(2)胰腺癌LTS和(2)健康对照供体进行了人鼠粪便微生物群移植(FMTs)。他们发现由FMT源控制的肠道菌群调节了肿瘤菌群并影响了肿瘤生长速率和肿瘤内免疫细胞浸润的程度和成分。这组小鼠数据强调了肠道和肿瘤细菌之间存在的交叉对话，并介绍了通过改变肠道微生物组，肿瘤微生物组和相关免疫反应也将随之改变的理论。

肠道微生物群对多种癌症免疫激活和抑制的影响一直是研究热点，基础科学和动物研究有力证明肠道微生物群是通过调节免疫反应来影响癌症进展的。虽然肠道菌群对整个系统的潜在影响已经被描述，但对局部肿瘤菌群(即肠道菌群)的作用知之甚少。(如原发肿瘤部位的细菌)和癌症结果。一项支持肠道细菌和免疫监测之间联系的肝癌研究表明，改变小鼠肠道共生细菌可诱导抗肿瘤作用，其中介物是增加自然杀伤T (NKT)细胞和干扰素-脂多糖的产生。后续的体内功能研究支持了这些免疫细胞在肝脏内的招募和局部效应。其他研究表明，细菌存在于多个肿瘤部位，包括乳腺和肺组织。根据支持瘤内细菌通过药物代谢介导化疗药物吉西他滨反应的结肠癌数据，Geller等人研究了113个人类胰腺癌组织中的肿瘤内微生物。他们发现76%(86/113)的肿瘤细菌呈阳性，其中Gammaproteobacteria类占多数。在试验细胞系上培养这些病人的细菌时，作者发现大多数(93%)表现为吉西他滨耐药性。

Riquelme等人的综述工作将胰腺肿瘤菌群的研究推进了一步，不仅研究了肿瘤内细菌的存在，还研究了这种细菌成分在局部水平上对免疫调节的影响。他们还使用了胰腺癌的小鼠模型来研究通过FMT改变肠道菌群来改变肿瘤菌群的可能性。本研究是首次报道胰腺癌中人类肿瘤微生物群和临床结果，并增加了小鼠模型表明改变肠道菌群可以影响肿瘤菌群组成。

Riquelme等的主要发现是，人类胰腺癌肿瘤微生物组多样性与局部免疫激活以及生存模式(STS vs LTS)相关。他们还能够描述LTS状态的微生物特征预测。在后续的小鼠研究中，他们获得了支持肠道-肿瘤微生物轴之间相互作用的数据，以及这种相互作用对局部免疫激活和胰腺内肿瘤生长抑制的影响。

这一领域的研究有可能在肿瘤局部水平上识别免疫监测的关键细胞和分子介质，从而开发出针对肿瘤生长的有效药物。还有一种可能是通过内镜超声引导下的细针注射进入胰腺肿瘤，这提供了一种直接将药物或其他治疗送到原发肿瘤部位的潜在途径。

虽然很有希望，但研究结果并不能说明微生物群组成和宿主对癌症的局部免疫反应是致病的还是仅仅是相关的，缺乏体内研究。本研究发现3例LTS患者肠道菌群与肿瘤菌群不高度匹配，这使人们对支持肠道菌群与肿瘤菌群组成直接相关的小鼠模型产生了怀疑。也有非细菌生物体的潜在作用，如真菌菌群(mycobiome)在肿瘤的发生这项工作中尚未被探索。先前的研究表明，真菌菌群通过甘露糖结合凝集素(MBL)的激活，通过补体级联，具有促进胰腺癌的作用。

正如Riquelme等人所承认的那样，我们还需要在真实世界的胰腺癌患者中进一步研究FMT在肠道和肿瘤微生物组组成和免疫激活方面的作用，在这种假设吓FMT的改变可以抑制肿瘤的生长。考虑到潜在的有害后果改变gut-tumor微生物轴，了解肿瘤免疫监视作用通过改变肿瘤微环境和微生物开发免疫疗法干预,鼓励宿主的免疫系统抑制肿瘤的生长是可能的。

虽然肠道和肿瘤微生物组在癌症预防中的作用仍有待确定，但目前的工作提出了未来利用肿瘤微生物标记作为癌症早期存在的重要生物标志物和治疗反应的预后指标的想法。主要的问题似乎仍然是，我们能否通过改变肠道菌群来鼓励宿主免疫系统抑制肿瘤的生长?，并计划为此进行更多的研究。希望在这一领域的进展将最终导致微生物组改变治疗方法，帮助改变胰腺癌的范式，从短期幸存者群体到长期幸存者。