编译：yl，编辑：小菌菌、江舜尧。

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2型糖尿病是一种代谢和社会疾病，与肠道微生物区系改变有关，其特征是产丁酸细菌丰度较低。粪菌移植实验表明，肠道微生物区系可直接影响胰岛素敏感性。饮食对微生物组成影响很大，并为微生物酶代谢提供底物，可以调节宿主生理。

越来越多的数据表明，微生物代谢的膳食成分会导致心脏代谢疾病。但是，对饮食与微生物组之间产生代谢物的相互作用的认识仍不充分。一些细菌代谢物，如次级胆汁酸、短链脂肪酸、支链氨基酸和三甲胺等在治疗心脏代谢性疾病方面的作用引起了人们的兴趣。本文发现，丙酸咪唑(ImP)是由2型糖尿病相关微生物群通过组氨酸的选择性代谢产生的代谢产物，它通过激活p38γ-mto1-s6k1信号导致糖代谢受损。

实验通过多中心队列分析研究了1990名受试者的血清样本，检测了不同严重程度的糖代谢受损的受试者的ImP血清水平，证明ImP在糖尿病前期和2型糖尿病受试者中增加。此外，本文扩展了以前的研究，以证明ImP与炎症、微生物群改变、饮食习惯有关，但与组氨酸摄入无关。

1 2型糖尿病前期患者和2型糖尿病患者血清ImP升高

多中心队列分析中的2型糖尿病患者年龄稍大，与健康人和糖尿病前期患者相比，非白种人男性的比例更高。患者的代谢谱受损（较高的体重指数和腰臀比、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白和血脂谱），而肾功能没有显著差异。

2型糖尿病前期和2型糖尿病的受试者的ImP血清水平显著高于健康对照组(图 1a)，并且不受受试者种族背景的影响。与ImP水平最低四分位的受试者相比，最高四分位数者患糖尿病前期的风险更高（图1b, c）。

本文检查了ImP水平与糖脂代谢标志物以及胰岛素抵抗代替物之间的关系，发现ImP与空腹HbA1c、血糖、胰岛素血症、HOMA-IR、甘油三酯血糖指数呈正相关，与HOMA-B呈负相关。这些结果表明循环ImP和糖代谢受损之间存在联系。重要的是，在对已知的传统风险因素（模型1：年龄、性别、体重指数和种族)、肾功能(模型2：模型1+肌酐清除)、甚至2型糖尿病 (模型3：模型2+糖尿病状态，图1d)进行调整后，相关性仍然显著。

图1 丙酸咪唑在患有2型糖尿病的受试者中增加。

为了研究ImP是否也与葡萄糖代谢的动态评估相关，我们对一个亚群(n=586)进行了进一步的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)分析。基于ImP四分位数的受试者分层显示，ImP水平与OGGT2小时侯葡萄糖、胰岛素和C肽水平升高相关，并且导致Stumvoll敏感性指数降低。

总之，血清ImP在2型糖尿病前期和2型糖尿病患者中升高，并与糖代谢受损的标志物相关，与糖尿病状态无关。

2 ImP与糖尿病治疗和合并症相关

二甲双胍是治疗2型糖尿病的重要药物，可以影响微生物群的组成和功能，而ImP可以改变二甲双胍的降糖效果。本文评估了二甲双胍和其他抗糖尿病药物对ImP水平的影响。与未接受任何治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的ImP水平更高，这可能是由于二甲双胍治疗后微生物组的改变或患者患病程度更深。实际上，使用胰岛素和其他抗糖尿病药物治疗也可以提高受试者的ImP水平。当进行仅包括初次接受抗糖尿病治疗的受试者的亚分析时，与糖尿病前期受试者或正常人相比，2型糖尿病受试者的ImP水平显著升高

对心血管疾病（CVD）进行亚分析时，可以观察到，与没有心血管疾病的受试者相比，有心血管疾病的受试者的ImP水平显著增加。

3 ImP血清水平与微生物群改变有关。

由于较低的微生物基因丰度与肥胖症，胰岛素抵抗和血脂异常有关，我们研究了循环ImP水平升高是否与微生物组改变有关。研究人群分为高基因数和低基因数组，观察到低基因数组的受试者比高基因数组的受试者循环ImP水平更高，并且与糖尿病状态无关（图2a）。我们观察到ImP残留(ImP水平根据年龄、性别、BMI、种族和肌酸清除率进行调整)与基因计数之间显着负相关，而与糖尿病状态无关。

人体肠道微生物群可分为多种肠型。本实验观察到与其他肠型相比，Bacteroides2型受试者血清ImP水平显著升高。肠型与低基因丰度、低细菌细胞负荷以及新陈代谢受损和促炎疾病有关。通过随机森林法研究特定的mOTUs与ImP水平的关系，我们观察到，在调整了年龄、性别、体重指数、种族、肌酐清除率和糖尿病状况后，Clostridium bolteae、 Clostridium symbiosum以及Ruminococcus gnavus是与ImP正相关的最重要的mOTUs (图2c)。之前报道过这些细菌的丰度增在患有代谢性疾病的受试者以及炎症性肠病(IBD)受试者中增加。相反，其他具有抗炎能力的细菌，如Faecalibacterium prausnitzii，与ImP血清水平呈负相关。综上所述，这些数据表明ImP血清水平与促炎微生物区系组成有关，这与最初发现ImP在肠炎受试者中升高是一致的。

4 ImP与全身性炎症相关

通过校正了模型1：年龄、性别、体重指数、种族)、肾功能(模型2：模型1+肌酐清除)和2型糖尿病(模型3：模型2+糖尿病) 等因素，总白细胞计数，高敏感性C反应蛋白（hs-CRP），干扰素γ诱导蛋白10（IP-10）等炎症标志物与血清ImP水平正相关（图2d）。此外，通过亚群(n=439)与外周淋巴细胞特征可以观察到ImP水平与循环粘膜相关不变T细胞(MAIT，图2e)之间存在显著的负相关。有趣的是，外周MAIT细胞的减少与代谢性疾病和肥胖症以及代谢性心脏病的进展有关。综上，较低的微生物基因丰度和Bacteroides 2肠型与循环ImP水平升高有关，后者可能通过促进低度炎症而导致2型糖尿病。

5 组氨酸的微生物代谢

通过分析编码组氨酸解氨酶的hutH基因和编码尿酸还原酶的urdA基因的丰度，进一步了解微生物区系如何将组氨酸代谢成ImP。在Bacteroides 2肠型中urdA和hutH的丰度都增加（图2f，g），同时研究还发现urdA和hutH与基因丰富度之间呈负相关。

图2 丙酸咪唑与促炎微生物区系有关。

6 不健康的饮食习惯与血清ImP有关

组氨酸是ImP的前体，但通过ImP四分位数对人群进行分层时，ImP与组氨酸摄入量无显著差异(图3a)。接下来，评估了所有营养素的摄入量，发现ImP与饱和脂肪摄入量之间存在显著的正相关关系，与纤维和不饱和脂肪摄入量之间存在显著的负相关（图3b）。

通过不同的指数/分数来评估更广泛的饮食模式。在对年龄、性别、BMI、种族、国家、每日能量摄入量、肌酐清除率和糖尿病状况进行校正后，ImP血清水平与交替健康饮食指数(AHEI)、饮食多样性评分(DDS)和地中海饮食评分呈负相关。值得注意的是，这些关联的影响规模相对较小，但总体上表明，不健康的饮食与ImP水平的增加有关(图3b)。

图3 丙酸咪唑与不健康饮食有关，但与组氨酸摄入量无关。

肠道微生物组产生无数的代谢物来调节胰岛素信号，我们最近发现组氨酸代谢物ImP是由2型糖尿病受试者的微生物组产生的。通过实验，本文证明了在来自不同来源的欧洲多中心队列中，2型糖尿病患者的ImP增加。由于不同国家、不同地区、甚至不同种族之间的微生物区系不同，我们观察到法国人、丹麦人和德国人的2型糖尿病患者的ImP水平高于之前报道的荷兰人、瑞典人和中国人。与元基因组测序本身相比，代谢产物(如ImP)更能说明不同种群的微生物功能发生了变化。肠道微生物群层析显示，Bacteroides 2肠型和基因丰富度降低与ImP增加有关。

低度炎症、代谢和炎症性疾病会降低基因丰富度。在这里，我们观察到ImP增加与肠黏膜分泌的促炎细胞因子水平升高和MAIT细胞数量减少有关，佐证了ImP是一种有效的MAP-激酶p38γ16激活剂这一事实。ImP最初是在胃肠道炎症的受试者中发现的，与炎症性肠病有关，而先前已经证明，2型糖尿病与肠道炎症张力增加有关，这与ImP水平的增加是一致的。因此，可以推测，肠内ImP水平的增加可能导致粘膜内层炎症反应的加剧。

在这里，我们证明ImP水平与低丰度的微生物多样性和类杆菌2肠型有关，并且与肥胖和炎症性肠道疾病有关。这些发现与以下事实一致：患有2型糖尿病的受试者的微生物群发生了变化，包括多样性降低以及产丁酸盐的细菌的丰度降低。我们观察到，不健康饮食与ImP水平升高有关，可能由于不健康饮食改变了微生物环境及其产生ImP的能力，而不是受组氨酸作为底物的影响。

综上所述，数据研究表明，不健康的饮食可能导致微生物群落类型的改变，增加了将饮食中的组氨酸代谢成ImP的可能性，这反过来又通过激活MAPK信号导致胰岛素受体底物和炎症信号的降解而导致葡萄糖代谢受损。由于不同病因的糖耐量异常和2型糖尿病患者的ImP水平升高，因此建议个性化饮食或抑制urdA，降低循环ImP水平。

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