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科研资讯 | Front. Cell Dev. 帕金森病中的线粒体功能障碍

已有 1794 次阅读 2021-12-10 10:41 |个人分类:科研资讯|系统分类:论文交流

来源:Brainnews白色世界

Frontiers in Cell and Developmental Biology [IF:6.684] 期刊出版一项研究,来自德国的研究人员系统回顾了过去对PD线粒体功能障碍所做的努力、针对PD治疗新疗法的开发以及尚未开发的潜在靶点,另外也讨论了靶向线粒体功能障碍作为开发PD有效治疗方法的最佳途径。

文章全文免费阅读及下载链接,见本文末。

PD是一种常见的神经退行性疾病,根据2019年的统计结果,全球已有超过600万的PD患者。虽然PD的发病机制尚未明确,但已有的证据显示该疾病和线粒体功能障碍密切相关,因此以线粒体功能障碍为靶点是未来治疗PD的一条很有前景的途径。

  • PD的遗传学研究为疾病病理生理学提供了新的视角

PD是一种多因素疾病,绝大多数PD被认为是非孟德尔病,被称为IPD。到目前为止,人们对IPD的了解尚少,但单基因形式的帕金森病(MPD)被认为与多条细胞通路相关联,因此对于这些通路的研究也从侧面提高了人们对IPD分子基础的理解。全基因组关联研究证明了许多MPD基因和IPD风险位点与线粒体功能障碍相关,例如PRKN、PINK1、LRRK2和DJ-1等。

  • 线粒体功能障碍在PD中发挥多重作用

已有的研究认为,PD相关的线粒体功能障碍可由多种原因引起,包括线粒体生物发生障碍、ROS生成增加、线粒体自噬缺陷、转运受损、电子传递链功能障碍、线粒体动力学变化、线粒体钙失衡等,如果这些功能障碍不能被及时阻碍,那么最终就会导致细胞损伤和死亡。例如,在氧化磷酸化过程中,电子可以从电子传递链泄漏生成ROS,在生理条件下ROS水平较低且能被线粒体抗氧化剂谷胱甘肽等清除,而研究发现黑质致密部谷胱甘肽水平降低是PD的早期事件,这就导致了ROS无法被及时清除最终导致了疾病的发展。

图1:线粒体功能障碍参与了PD的发病过程

  • 线粒体功能障碍的血液生物标志物

近年来,以血液为基础的生物标志物被认为有助于评估体内线粒体功能障碍,但是存在的问题是——它们不能概括神经元细胞群体的线粒体功能障碍。

  • 以线粒体功能障碍为靶点的PD治疗方法

1)以电子传递链为目标恢复生理ATP产生及抗氧化处理策略辅酶Q10被认为可以直接降低氧化应激的程度,另外由于结构相似,维生素K2也可能起到类似辅酶Q10的作用,这一点在敲除PINK1的果蝇上得到了证实;烟酰胺(维生素B3、NAM)及其衍生物目前也在研究中,其基本原理是使氧化还原水平正常化;N-乙酰半胱氨酸(NAC)同时也表现出抗氧化特性;另外,最新的临床试验候选药物是熊去氧胆酸(UDCA),它具有广泛的安全性且已被证明可以防止线粒体膜去极化和稳定线粒体膜中的细胞色素c,体内实验证明,UDCA对治疗LRRK2G2019S突变携带者的线粒体损伤颇具疗效。

2)运动体育锻炼已被证明可以促进线粒体的生物发生:研究人员在转基因mitoPark小鼠PD模型中研究了自愿锻炼的长期影响,发现自愿锻炼可以改善行为和黑质纹状体多巴胺水平;另外,在单侧PD大鼠模型中,发现一周的运动可以组织PGC-1α和NRF-1表达的下降,而长达四周的运动阻止了TFAM蛋白水平的下降,这说明运动可以改善PD患者的线粒体生物发生;另外的一项研究也证实了在6-OHDA的PD模型中,运动可以使疾病小鼠的p53蛋白水平降低。总之,已有证据支持锻炼对PD有明确的益处,并且这一益处可能是通过影响线粒体功能而发挥的。

3)通过线粒体自噬或其他线粒体应激反应促进功能障碍线粒体的清除多条证据表明线粒体自噬在PD中至关重要,例如PRKN和PINK1基因介导线粒体自噬,是MPD的主要病因。

4)改善线粒体生物发生

5)针对PD线粒体功能障碍的基因治疗基因治疗需要通过一种转基因来治疗疾病,这种转基因可以替代或纠正缺陷基因,基因治疗的载体既可以是病毒也可以是非病毒。

6)以蛋白质为基础的治疗针对PD线粒体功能障碍的研究

7)NRF2/ARE作为PD药物靶点的研究

8)恢复线粒体动力学

9)解决线粒体钙离子平衡失调问题

10)瞄准神经炎症、先天免疫和线粒体功能障碍的交叉点

  • 讨论

线粒体功能障碍在PD的发病机制中起着多方面作用,因此它是候选药物的理想靶点。然而到目前为止,针对PD线粒体通路的临床试验取得的成功有限,因此还需研究人员继续在各方面进行努力。


Frontiers 总部位于瑞士,是全球领先的开放获取(Open Access)出版商,致力于使科学在全球范围内更加开放。欲了解更多详情,欢迎访问 Frontiers 官方网站:www.frontiersin.org.



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