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每种生物都有一个相对固定的生长发育、成熟衰老和死亡的的时间表,因此,衰老的本质是一种遗传程序。
遗传程序是由是指令、序列、驱动和时钟构成。衰老速度或者说遗传程序的驱动速度(运行速度)是由时钟走的速度(频率)决定的,而时钟走的快慢会受到五花八门的因素的影响,有加速的因素,也有减速因素,加速因素缩短寿命,减速因素延长寿命。
考虑到计时稳定性的问题,候选为时钟中的计时的物质,只能是由染色体上可随着时间推移而单向减少(或增加)拷贝数的多拷贝的串联重复DNA,目前已知只有二种:端粒DNA和核糖体DNA(rDNA),这二种都是不稳定的串联重复DNA阵列,长度会随着时间的推移在分裂或不分裂的细胞中缩短(拷贝数减少)。
热量限制(CR)延长寿命的根本原因是减缓端粒DNA和核糖体DNA阵列的缩短。
而表观遗传时钟是属于DNA以外的东西,因此是不稳定的,因此,甲基化时钟或者说表观遗传时钟只是人为赋予的时钟,而不是真正的时钟,因为甲基化是不稳定的,不具备计时属性,必须由重复DNA时钟来调校。因此表观遗传年龄的变化是由端粒DNA或/和rDNA调控的,也就是说端粒DNA或/和核糖体DNA阵列越长,表观遗传年龄就会越小,端粒DNA或/和核糖体DNA阵列越短,表观遗传年龄就会越大。例如,瑞典于默奥大学的Olivia Carlund和Magnus Hultdin等人发现,端粒极短的患者的DNA甲基化的表观遗传年龄增加[https://www.nature.com/(articles/s41598-023-34922-1#Abs1 ];叙利亚地鼠成纤维细胞体外培养时有很明确的衰老,这些细胞中端粒酶是活化的,端粒长度也得到维持(Carman等人,1998:Russo等人,1998)。但是,这些细胞在连续传代过程中DNA甲基化以稳定速度丢失[Wilson V.L. and Jones s P.A.1983.DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells. Science 2220:1055-1057.],暗示细胞衰老的分子钟有可能是 核糖体DNA拷贝的持续丢失。
逆转衰老的终极方案就是延长端粒DNA和核糖体DNA阵列[黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣,2021,12(3):9-15. DOI:10.13276/j.issn.1674-8913.2021.03.003]。
-原创:黄必录
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