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导致衰老的底层机制

已有 1183 次阅读 2022-7-10 18:06 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

如果不从衰老底层机制来治疗衰老,而是仅靠营养、饮食和运动等等等等的干预衰老的措施,对寿命延长都不明显,更难延长最大寿命。就好比在人身上,如果能够预防心脑血管疾病和癌症,人的平均寿命也只能延长不到9%。


甚至各种抗衰老药的延寿作用也不理想,已快碰到了天花板。而且延寿作用越明显,副作用就会越大。例如,目前延寿最显著的雷帕霉素,人服用雷帕霉素的剂量通常为每天2毫克到5毫克,但抗衰老的实验鼠服用的剂量高达每天每公斤体重2.24毫克。


导致衰老的底层机制是多拷贝的串联重复DNA的拷贝数的缩减,端粒DNA和核糖体DNA是属于多拷贝的串联重复DNA,是决定细胞衰老底层机制的最佳候选者。


已有大量的实验证据证明,端粒就是作为细胞分裂次数的倒计时器,然而,个体中有些细胞端粒不会缩短,但复制次数仍然是有限的(这可能是延长端粒无法大幅度延长小鼠最大寿命的原因,目前通过传染端粒酶基因能够延长小鼠平均寿命41%,但端粒没有停止缩短或变的更长,而只是减缓了端粒的缩短速度),因此,除了端粒,应该还有另一种多拷贝的串联重复DNA作为细胞分裂次数的倒计时器,最佳候选者就是rDNA,参考《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》。


从酵母到小鼠和人类,都发现衰老过程都有rDNA拷贝数的缩减,小鼠和人类的造血干细胞的衰老,染色体的端粒DNA和rDNA的拷贝数都有缩减。


清除衰老细胞,提高细胞自噬,保持线粒体健康,调整肠道微生物菌群等等等等的抗衰老措施都不属于从衰老的底层机制来抗衰老,因此这些抗衰老措施很难延长最大寿命,甚至还会缩短寿命,例如,2021年,在论文预印平台BioRxiv上的一篇题为Sexual dimorphic responses of C57BL/6 mice to Fisetin or Dasatinib and Quercetin cocktail oral treatment的论文,发现从青年时期开始服用清除衰老细胞的达沙替尼+槲皮素组的雌性小鼠却加速了衰老。


2019年3月28日,Cell在线发表了哈佛大学Alexander Soukas教授实验室的成果,发现mTORC2基因突变提高自噬会缩短线虫寿命。


2020年3月3日发表在著名期刊《Nature Communications》的论文,雷帕霉素会使端粒过短的老年小鼠寿命缩短16%。看来老年人吃雷帕霉素要谨慎的。


2019年12月3日,在论文预印平台BioRxiv上的一篇题为Late life metformin treatment limits cell survival and shortens lifespan by triggering an aging-associated failure of energy metabolism的论文,二甲双胍会缩短老年线虫的寿命[https://doi.org/10.1101/863357]。看来老年人吃二甲双胍要谨慎的。-原创:黄必录



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