首先，搞理论要讲究自洽性，如果自相矛盾，说明理论模型是错误的。

细胞衰老过程，DNA全局甲基化水平是逐渐下降的，因此，可以当作一种量化细胞或个体衰老程度的时钟。并且很多研究人员相信，导致细胞衰老的根源可能是表观遗传。笔者认为，导致细胞衰老的根本原因，可能不在于表观遗传，依据如下：

1.表观遗传是可逆的不稳定的，无法成为稳定的“基准时钟（reference clock）”物质。因此，表观遗传时钟是受端粒和rDNA这种更稳定的“基准时钟”通过P53等介导调校的，例如，激活端粒酶就能逆转表观遗传时钟。但为什么甲基化时钟比端粒时钟更能准确反映实际年龄？笔者认为，由于甲基化时钟是通过P53间接介导调校的，而端粒长度与P53水平的关联性受多种因素的影响，如rDNA拷贝数，各种影响P53的降解因素，因此，相同长度的端粒，在不同组织细胞或不同个体上就会有不同水平的P53；2.有些生物如赤拟谷盗（Tribolium castaneum）和秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)等等没有甲基化的DNA；3.实验显示在重编程过程中，细胞生理状态的年轻化发生在表观遗传特征的年轻化之前[Zhang, W., Qu, J., Liu, GH. et al. The ageing epigenome and its rejuvenation[J]. Nat Rev Mol Cell Biol ,2020,21:137–150.]，说明重编程过程细胞返老还童与表观遗传重置无关；4.iPS细胞是体细胞DNA经过全去甲基化的重编程细胞，端粒长度能从重编程之前的30kb延长到70kb，经过几次分裂，继续延长，达到ES端粒长度的110kb。端粒酶敲除G1小鼠细胞可以诱导生成iPS细胞，生成的iPS细胞端粒依然30kb，这些iPS细胞植入囊胚无法生成嵌合小鼠[Rosa M. Marion,Maria A. Blasco,Han Li，et al.Telomeres Acquire Embryonic Stem Cell Characteristics in Induced Pluripotent Stem Cells[J].Cell Stem Cell,2009,4：141-154.]。这是因为，个体发育的本质是一种基因程序，是不同的基因的顺序表达。但是，驱动基因程序需要一个时序驱动器，而时序驱动器需要有一个时钟；5.直接重编程也能改变表观遗传，但将老年成纤维细胞直接重编程为神经干细胞，则保留了衰老的表型(Merten等人，2015年)；6.虽然细胞实验表明短时间表达山中因子可以逆转多项衰老标志物，但是，停止山中因子表达后，这些衰老症状又很快开始积累，包括甲基化年龄恢复原状。说明只是启动细胞周期基因表达，促进组织再生，而没有延长端粒和rDNA，因为延长了端粒和rDNA会产生内在和外表的持久返老还童。但为什么多次循环表达山中因子，早衰小鼠寿命能够延长30%？这可能与山中因子促进组织修复再生有关，就象让转基因小鼠肝脏上调血管内皮生长因子(VEGF)分泌来促进血管再生，能使小鼠延寿48%一样；7.逆转表观年龄的指标只是逆转衰老的假象，甚至是加速衰老，因为表观遗传只能表示代谢水平，例如，生长激素能提高代谢水平，逆转表观遗传年龄，但实际上是加速衰老；8.异共生小鼠寿命延长幅度小于甲基化年龄的减少[Bohan Zhang, James P. White,et al.(2021)Multi-omic rejuvenation and lifespan extension upon exposure to youthful circulation]，可以说甲基化年龄只能代表代谢水平的年龄，而非实际年龄，因为衰老的底层机制是端粒和rDNA时钟物质的缩减。这也是笔者反对修改表观遗传如DNA甲基化或组蛋白乙酰化能延寿的理由。因为衰老过程，组蛋白乙酰化水平是下调的，按道理抑制组蛋白乙酰化酶表达会缩短寿命，实际却显示延长寿命。生长激素能让DNA甲基化年龄年轻化，按道理增加生长激素会延长寿命，实际却是缩短寿命；9.生长激素能逆转DNA甲基化时钟[Fahy GM,Brooke RT,James P. Watson JP,et al.Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans[J].Aging Cell,2019,18(6)：e13028.]，但生长激素会缩短小鼠寿命，而端粒酶延长端粒能增加细胞分裂次数，说明执行发育和衰老的遗传程序的时钟不是DNA甲基化时钟，而是端粒DNA时钟；10.体细胞诱导为iPS细胞的过程，DNA会经历大规模的去甲基化，但这不是返老还童，而是抹除细胞分化类型的身份，因为癌细胞无需身份抹除照样非常年龄。

《老而不衰或将实现！中国科学家破译出部分衰老密码》还是没破译出什么衰老密码，KAT7基因编码的是组蛋白乙酰化酶，组蛋白乙酰化有利于基因转录，促进蛋白质合成。而抑制KAT7能减少组蛋白乙酰化水平，从而下调基因转录和蛋白质合成。而蛋白质合成过程需要合成占RNA总量82%的rRNA，因此，说白了抑制KAT7延长寿命的原理是相当于热量限制。rDNA是非常脆弱的串联重复DNA，rDNA转录过程很容易受到损伤而导致拷贝数丢失，而rDNA拷贝减少会导致P53水平升高，从而使细胞进入衰老状态。也就是说，热量限制延长寿命的根本原因是减少端粒和rDNA的缩减[细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说]。

至于异共生小鼠寿命的小幅度延长的原因，2016年年讨论过是来自年轻小鼠血液中的年轻干细胞，如造血干细胞和内皮祖细胞植入老年小鼠骨髓，然后再让老年小鼠血管和血液细胞年轻化。-原创：黄必录