关于生物的衰老原因，很多学者都从不同角度去独立阐释，各持己见，分歧严重，把结果当成原因，因果颠倒，最后达成了共识，认为导致个体衰老的原因是多因素的共同结果，从而分散了对征服衰老的主力，造成了不必要的时间与资金的浪费。

比如说，有的学者认为，造成个体衰老的原因，并非单单是由组织中的细胞衰老造成的，还有细胞间质成分的老化也是造成个体衰老的原因之一。这样，导致个体衰老的原因就变成了两个，那就是个体衰老是由细胞衰老和细胞间质老化这两个问题的共同结果。

大家都懂得，导致个体衰老的原因越多，衰老就越难征服，希望就越渺茫。剑桥大学生物学博士，奥布里·德格雷（Aubrey De Gery）认为造成个体衰老有“七宗罪” ：包括线粒体突变、慢性炎症、细胞减少等。 而根据2013年发表在顶级杂志Cell上的一篇论文，科学家归纳和共识了导致机体衰老的原因多达9个[1]：包括基因的不稳定性、蛋白质稳态的丧失、端粒减少等。

那么，导致个体衰老的原因，真的有那么多吗？ 笔者不以为然！下面笔者将对各种衰老理论进行辩证并统一。

首先，笔者根据生物在亿万年的演化过程中，已经构建好了冗余的完善的修复、降解和更新的防御系统作为准则，认为象衰老细胞所表现的积累突变的线粒体、脂褐素等等的垃圾，只是生命主动设计的衰老程序而已。在因果关系中，突变的线粒体、脂褐素等等的垃圾在细胞中的增龄性积累，只是细胞衰老的结果而非原因。

事实也证明笔者的辩证统一思路是完全正确的，例如，在上个世纪60年代，Hayflick等把年轻的女性细胞核植入去核的老年男性细胞质中，结果细胞恢复了分裂，说明决定细胞衰老的部位是细胞核，而非细胞质中的线粒体或细胞质中的其它组份。还有，敲出了细胞里的线粒体，细胞反而停止了衰老[2]。这些例子都说明了导致细胞衰老的原因并非细胞质中的线粒体、脂褐素等等的垃圾的积累。

再说一下细胞间质。有人认为，组成细胞间质成分的大分子物质发生了交联和变性是不可修复或更新的，因此，由于受到间质组份的机械束缚，即使间质中的细胞是年轻的，整个组织或器官也不会因此而变得年轻。

然而，肝硬化经过治疗也能好转，而肝硬化就是细胞外间质的胶原蛋白硬化纤维化造成的。癌细胞、免疫细胞和其它正常细胞的转移也是靠一路降解细胞间质成份开路的[3]，说明变性硬化的细胞外蛋白也是能够降解的，间质组份的机械束缚并非坚不可摧。

还有，哈佛大学医学院David Sinclair团队的吕垣澄博士（一作）与何志刚及Bruce Ksander等团队合作在顶级杂志Nature上发表了题为Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision的封面文章，用3个山中因子靶向衰老的个体组织中让细胞重编程，返老还童后的细胞能在衰老的间质中使得视神经能在损伤后再生，并逆转青光眼和衰老造成的视力下降[4]，说明衰老的间质、体液和微环境都不是导致组织和个体的衰老原因。

脂褐素是由溶酶体中不能被消化的剩下的残渣物质，细胞中的脂褐素会随着年龄的增长而增多，是衰老的重要指征之一，老年神经细胞中的脂褐素能占细胞的一半空间，老年斑的主要成分包括脂褐素和β-淀粉样蛋白。1973年，Tappel发现，用含有维生素E的饲料喂养成年老鼠1年，发现神经元脂褐素确定少见了，但死亡率未见减少，说明脂褐素这种曾被认为非常顽固的垃圾也是可以清除的，但是，清除掉脂褐素也不能阻止衰老进程，说明导致细胞或个体的衰老原因，根本不是因为垃圾物质的积累。

蛋白质稳态的丧失会导致蛋白质不正确折叠，淀粉样蛋白就是蛋白质不正确折叠造成的，并积累在大脑和心脏等器官，细胞内外有着多积种降解淀粉样蛋白途径[5]，因此，随着年龄增长而增多的淀粉样蛋白并非是导致细胞和组织衰老的原因，而是由细胞本身衰老产生的结果。造成淀粉样蛋白增龄性的积累，只是细胞衰老过程中主动增加淀粉样蛋白的基因表达和降低对淀粉样蛋白的降解的结果。DNA甲基化通常会抑制基因表达，已发现AD患者中淀粉样前蛋白基因启动子区的甲基化程度有随着年龄的增加而下降，说明了细胞衰老过程中存在着主动的基因程序，并发出指令让淀粉样前蛋白的基因去甲基化。热休克蛋白能保证蛋白质正确折叠，替普瑞酮（GGA）对哺乳动物组织中的热休克蛋白表达有诱导作用，并能够提高老年小鼠的胰岛素敏感性[6]，但经最权威的美国国家衰老研究所测试GGA并不能延长小鼠寿命[7]，说明蛋白质稳态丧失不是衰老原因，而是衰老结果。

巨噬细胞迁移抑制因子拮抗剂（MIF098）可以帮助巨噬细胞转移，降低机体内的慢性炎症[8]。但经最权威的美国国家衰老研究所测试MIF098并不能延长小鼠寿命[7]，说明慢性炎症也不是衰老原因，而是衰老结果。

在细胞核的DNA发生突变或突变到一定阈值的细胞株，也会被免疫系统清除掉。衰老的个体之所以会积累突变的细胞，是因为免疫系统的主动衰退。

衰老，从个体水平到分子水平的层次顺序：个体衰老是由系统衰老导致的，系统衰老是由器官衰老导致的，器官衰老是由组织衰老导致的，组织衰老是由组织中的细胞衰老导致的，由于组织细胞分为功能细胞和成体干细胞，由衰老的成体干细胞分化出的功能细胞也是衰老的功能细胞，因此，造成组织衰老的原因，归根结底是由组织中的成体干细胞本身的衰老。因此可以统一总结：导致个体衰老的根本原因，归根结底是由成体干细胞自身的衰老造成的[9-10]。因此，剩下的最重要的唯一的问题就是成体干细胞为什么会衰老了？

各种正常的体细胞包括成体干细胞的分裂次数也是有限的，称为“海夫利克极限”。海夫利克极限是由美国佛罗里达大学遗传学研究中心的奥那多·海夫利克（Leonard Hayflick）在1965年发表的论文提出的，他发现来自人类胎儿的成纤维细胞，在体外只能分裂50次左右就会停止分裂并发生凋亡，把50次左右的倍增极限称“海夫利克极限”[11]。由于人体中的细胞受到接触抑制的作用，大部分的成体干细胞处于静息状态，只有少数处于细胞周期，据此估计人类细胞的平均每次分裂周期约为2.4年。2.4×50=120，即人类最高寿命是120岁。还有，人体寿命受木桶理论限制，人体中有很多种细胞，人的整体寿命受关键细胞最短的海夫利克极限的限制。

然而，大部分人连100岁也无法达活到，因此，有很多学者并不认同海夫利克极限与个体寿命的关系，其实这与人类对海夫利克极限认识太片面有关，即只按细胞分裂次数计算个体寿命，而勿视了细胞传代过程的功能变化。

其实，海夫利克极限包括2个含义，那就是除了细胞分裂次数是有限的外，细胞每分裂一次，上一代的母细胞和下一代的子细胞的性状也是不一样的，主要变化包括：（1）总蛋白质合成速率逐渐下降；（2）线粒体合成ATP速率逐渐下降；（3）基因表达谱逐渐改变（大部分基因表达活性下降，少数基因表达活性上升）。这些变化就是导致细胞还没达到分裂次数的极限，个体就已经变得老态龙钟的原因，也就是说，个体的逐渐衰老是因为细胞性状的逐渐变化。那么，是什么原因导致细胞分裂次数是有限的和在传代过程中代与代之间的性状发生了变化的？这篇论文[12]也许可以阐释这个终极问题。

由于目前各种抗衰老药（NMN、二甲双胍、雷帕霉素等）和抗衰老方法（换血、清除衰老细胞等）都不是通过突破海夫利克极限来延长寿命的，因此，很难让人类寿命延长或超过10％。例如，NAD+能提高线粒体功能，长期服用NAD+的前体烟酰胺（NAM）对寿命没有显著影响。在老年小鼠中服用NAD+的前体烟酰胺核糖（NR）只能延长寿命5％[13]。而最权威的美国国家衰老研究所测试NR根本没能延长小鼠寿命[7]。

自哈佛大学“抗衰老教父”大卫.辛克莱尔（David Sinclair）力推的抗衰老药白藜芦醇被证明对小鼠没有延寿作用，他又再推出的不老药NMN，在《Science》上发表了全球首个采取随机对照双盲人体临床试验，刊登在正文里补充素材中可以看到，NMN没有对人体的肌肉力量，耐力，疲劳恢复速度造成任何提升。NMN连续吃10周，线粒体呼吸能力一点都没提升[14]。

综上所述说明，增加蛋白质稳态不能延寿，抑制炎症不能延寿，提高线粒体功能不能延长寿命，也就是说蛋白质稳态丧失、慢性炎症和线粒体功能下降等等都不是衰老原因，而仅仅是衰老的结果。

有报道清除衰老细胞会加速干细胞耗竭。就象给破衣服补补再穿，新三年旧三年缝缝补补再三年，最终不能再补了只能扔掉了。-原创：黄必录

【参考文献】

[1] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging[J]. Cell. 2013 ，6;153(6):1194-217.

[2] Correia㎝elo C, Marques F D M, Anderson R, et al. Mitochondria are required for pro゛geing features of the senescent phenotype[J]. The EMBO journal, 2016: e201592862.

[3] Wolf K. & Friedl P. Extracellular matrix determinants of proteolytic and non-proteolytic cell migration[J]. Trends in cell biology 21, 736-744, 

DOI:10.1016/j.tcb.2011.09.006 (2011).

[4] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

[5] 洪 亮，黄汉昌，姜招峰，等.β - 淀粉样蛋白的体内清除机制 [J].生命科学研究，2013，17（2）：169-184.

[6] SILVERSTEIN M G, ORDANES D, WYLIE A T, et al. Inducing Muscle Heat Shock Protein 70 improves insulin sensitivity and muscular performance in aged mice [J]. The Journals of Gerontology: Series A, 2014, 70(7): 800-808.

[7] HARRISON D E, STRONG R, REIFSNYDER P, et al. 17-a-estradiol late in life extends lifespan in aging UM-HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex [J]. Aging Cell, 2021.

[8] YOO S-A, LENG L, KIM B-J, et al. MIF allele-dependent regulation of the MIF coreceptor CD44 and role in rheumatoid arthritis [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113: E7917–E7926.

[9] 黄必录. 衰老的机理意义及治疗[M]. 北京:燕京函授医学院, 1998:1049–1064.

[10] Sahin E, Depinho R A. Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing[J]. Nature, 2010, 464(7288):520–528.

[11] Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains[J].Exp Cell   Re,1965,37:614-636. 

[12] 黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣，2021，12（2）：15–21.

DOI:10.13276/j.issn.1674-8913.2021.02.001

[13] https://mp.weixin.qq.com/s/g43FY3DfPtuh5fhSFixyHw 

[14] https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/21/science.abe9985