突触形成是大脑神经回路组装的核心。突触形成至少部分地受到组织突触前膜和突触后膜粘附分子之间的跨突触复合物的控制。已知多个粘附分子定位于突触前膜或突触后膜，但关于突触粘附分子如何组装突触尚缺乏具体机理。

北京时间2024年1月18日，美国斯坦福大学Thomas Südhof团队在《自然》杂志发表论文，揭示了突触形成的核心机制。王帅博士为论文第一作者兼共同通讯作者。

在突触粘附分子中，Latrophilin-3（Lphn3）在海马区Schaffer collateral突触的建立中发挥着重要作用。Lphn3 是一种突触后膜粘附蛋白，其属于粘附性 GPCR家族 ，并可与突触前膜teneurin 和 FLRT 粘附分子结合 。已知 Lphn3 在突触形成中的功能需要其胞外 FLRT 和 teneurin 结合序列及其胞内区域，包括其 Gα 蛋白结合序列，但尚不清楚 Lphn3 为何既是粘附分子又是 GPCR 。

在细胞信号传导实验中，多种 Gα 蛋白与 Lphn3偶联。然而，很多问题未得到解答。哪种Gα蛋白在生理上介导Lphn3依赖的突触组装？Gα蛋白信号传导本身是否构成Lphn3诱导的突触形成的核心机制？突触后膜Lphn3与突触前膜配体的结合如何诱导突触形成？此外，已知突触后膜支架蛋白通过相分离形成凝聚物，但其与跨突触复合物之间的关系知之甚少。

在本研究中，研究人员表明， Lphn3 mRNA转录经历了多处选择性剪接。由此产生的蛋白质变体与不同的 Gα蛋白质偶联。其中，与 GαS 耦合的变异体（诱导 cAMP 产生）是大脑中主要的剪接变异体，对于海马突触的形成至关重要。神经元活动的增强促使 Lphn3 的选择性剪接转变为有利突触形成的 GαS 耦合变体。

引人注目的是，只有 GαS 偶联的 Lphn3 剪接变体才能将突触后膜支架蛋白募集到跨突触连接处。这种招募需要将 Lphn3 胞质尾端结合到相分离的突触后膜蛋白支架的表面上。突触前膜配体 teneurin 和 FLRT 协同促进被Lphn3包裹的突触后膜支架蛋白凝聚物形成更大的复合物，解释了跨突触相互作用如何诱导突触后膜复合物的组装。Lphn3 的突触功能及其募集相变突触后膜蛋白支架的能力都需要其末端PDZ 结合序列与 Shank 支架蛋白的相互作用。

这篇论文的数据阐释了突触形成的核心机制，其中 GαS 信号传导、相分离和跨突触配体结合在突触后膜复合物的组装中协同作用。该通路由 Lphn3 的选择性剪接控制，从而能够通过神经元活动精确调节突触形成。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06913-9