初始CD4+T细胞是一群未曾接触过外来抗原的外周成熟T细胞。在接受抗原活化信号和特定细胞因子刺激时，向不同T细胞功能亚群分化，是免疫应答与调控的核心。对初始CD4+T细胞分化命运的调控一直是免疫学研究的焦点，主要围绕T细胞激活过程中的多种因素，如抗原浓度与亲和力、共刺激与共抑制信号、炎症因子类型和代谢调控等，影响其分化命运的机制进行研究。

本研究通过揭示胸腺油酸在T细胞发育早期DN阶段对其预编程，赋予成熟初始CD4+T细胞特定表观遗传印记，决定其向Treg分化的潜能，为理解CD4+T细胞分化和免疫调控机制提供全新视角。

体内油酸合成是由硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）催化完成。本研究发现SCD1缺失显著提高小鼠外周血、淋巴组织及主要组织器官中Treg的比例与数量，显著抵抗实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的发生与发展。利用条件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T细胞体外发育等体系，研究揭示胸腺上皮细胞中SCD1缺失引起油酸产生障碍是影响T细胞发育和决定初始CD4+T细胞向Treg分化增加的关键，与CD4+T细胞本身SCD1的缺失无关。上述作用所调控的关键环节是DN2-DN3胸腺细胞。在油酸缺乏胸腺基质微环境中，胸腺细胞内表观遗传修饰酶DOT1L活性上调，并通过H3K79me2修饰促进DN3胸腺细胞中Atp2a2基因座的染色质开放水平。这一表观遗传学印记从DN3阶段一直保留至外周初始CD4+T细胞。

在T细胞被激活后，发育过程中缺乏油酸所形成的初始T细胞借以ATP2A2-calcium-NFAT-Foxp3信号轴促进Treg分化。这项研究揭示了T细胞发育的早期阶段接受胸腺基质微环境油酸信号，对对外周T细胞分化偏好性的产生具有决定性影响，为理解不同生理病理环境中T细胞免疫调控机制提供了崭新的视角。

该工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术平台和动物平台的支持。

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https://doi.org/10.1038/s41590-023-01672-1