近年来，免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中展现了显著成效。然而，大多数乳腺癌患者仍然无法从当前的免疫检查点阻断疗法中受益，这表明其他机制介导了癌细胞对免疫的逃逸。当前来说，肿瘤细胞是如何塑造肿瘤免疫微环境并用以抑制免疫监视的机制尚未明确。深入挖掘并清晰理解这些机制对于开发有效的癌症免疫疗法至关重要。

乳腺癌的发生通常伴随着限定谱系的祖细胞去分化为具有胎儿乳腺干细胞特性的多能状态。这些去分化的细胞通常展现出一种基底-管腔细胞混合特征（hybrid basal-luminal feature），包括基底细胞和管腔细胞角蛋白标记的共表达。这种特性促进了肿瘤细胞异质性的形成，以及原位肿瘤向侵袭性癌症的恶性转变。新兴证据表明，肿瘤细胞去分化可能有助于免疫逃逸。然而，调节去分化多能性肿瘤细胞与肿瘤免疫微环境之间相互作用的分子机制仍然知之甚少。

近年来，郭文俊课题组及其他实验室的诸多研究成果表明，转录因子SOX9能调节乳腺干/祖细胞功能，并对作为基底样乳腺癌细胞起源的管腔祖细胞的去分化起着关键作用。SOX9在去分化的肿瘤细胞中上调表达，在乳腺导管原位癌向侵袭性乳腺癌的病变过程中不可或缺。在本次研究中，作者证实了在基底样乳腺癌（Basal-like breast cancer，与三阴性乳腺癌大致重叠的基因亚型）的小鼠模型中，SOX9的表达抑制了乳腺癌癌前病变中的浸润性T淋巴细胞，以此逃脱免疫监视并促进肿瘤恶性发展。

值得一提的是，该研究表明，SOX9通过直接转录调控和激活STAT3信号通路诱导了干细胞样肿瘤细胞中免疫检查点B7x（也称为B7-H4, B7S1, VTCN1）的表达。作为B7配体家族的一员，B7x抑制着T细胞增殖和细胞因子的分泌。B7x在包括乳腺癌在内的人类肿瘤中广泛表达，而在正常组织中表达有限。在临床数据中，B7x的表达上调与肿瘤病程发展和复发呈正相关，与浸润性T淋巴细胞丰度和患者存活率则呈负相关。在三阴性乳腺癌中，肿瘤细胞中B7x的表达上调与免疫“冷”肿瘤微环境相关，而肿瘤细胞中PD-L1的高表达则与免疫炎症型微环境相关。通过对人类乳腺癌的多重成像和细胞测序分析，作者发现SOX9和B7x的表达呈正相关，并与CD8+ T细胞的浸润呈负相关。在基底样乳腺癌小鼠模型中，作者进一步发现，B7x同样抑制了乳腺癌癌前病变中的浸润性T淋巴细胞，并促进了乳腺导管原位癌向侵袭性乳腺癌的恶性病变。B7x的靶向抑制有效抑制了肿瘤生长，激活了抗肿瘤免疫反应，并显著增强了对于当前已批准的免疫检查点阻断疗法抗PD-L1疗法的免疫应答。

图文摘要

这些结果表明，去分化的干细胞样肿瘤细胞通过SOX9-B7x介导的免疫抑制机制来规避免疫监视。有趣的是，在免疫健全小鼠乳腺组织再生的过程中，去分化的干细胞样细胞同样能利用这一机制来保护自己，这暗示着这种保护去分化细胞免受免疫监视的机制可能是为了促进组织再生而进化而来。其中，引发免疫应答的去分化细胞中的抗原尚待确定。有一种可能性是，尽管获得了胚胎样的多能性，这些细胞也同样上调了某些具有免疫原性的CT抗原（cancer-testis antigens）的表达。

综上所述，该研究使用小鼠模型、细胞系和患者样本，充分阐述了一个与去分化肿瘤细胞相关的新型免疫抑制机制，并展示了在基底样乳腺癌中靶向SOX9-B7x途径的治疗策略的潜力。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.10.010