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《细胞》封面论文:吴船/Michael Lenardo合作阐明肠粘膜唾液酸化调控宿主菌群生理稳态

已有 5059 次阅读 2022-3-18 11:46 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2022年3月17日晚23时, 美国国立卫生研究院国家癌症研究所的吴船实验室和国家过敏和传染病研究所的Michael Lenardo实验室合作,在Cell在线发表题为“Mucus sialylation determines intestinal host-microbial homeostasis”的最新论文,该论文已经获选为Cell封面论文(3月31日)


论文主要论述肠道粘膜蛋白(mucin)的唾液酸化(sialyation)对保护宿主肠道组织不被细菌侵蚀,同时维护肠道菌群的稳态起到关键的作用。唾液酸化的破坏不仅可扰乱肠道菌群,同时也显著的增加肠道炎症的风险。


姚依昆Girak Kim博士为该论文共同第一作者,吴船教授Michael Lenardo教授为共同通讯作者。


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封面:唾液酸化维持了肠道粘液蛋白和肠道菌群的共生关系,对建立肠道稳定生态环境起重要作用。图释:唾液酸化的粘液蛋白(带刺树形仙人掌)给共生益生菌(啄木鸟)提供定植生长的场所, 防止病原体(蛇及猎鹰)对肠道组织的伤害。唾液酸化的缺失(无刺仙人掌)可导致有害菌(蛇)对肠组织的侵蚀。


肠道粘膜层(mucus)作为肠道组织抵御外界细菌侵入的第一道防线,同时也为肠道共生菌的正常集落和生长提供养分。肠道粘膜和菌群的相互影响一直以来被认为是维护肠道生态的重要因素之一。然而,宿主如何调控肠道粘膜层的完整性和功能,从而建立肠道正常共生菌群,同时调控肠道生理稳态的细胞和分子机制目前仍不完全清楚。

 

唾液酸化作为蛋白翻译后修饰的一个重要步骤,之前就被发现对肠道上皮细胞的稳态,肠道菌的生长已经肠道肿瘤的发生发展起到不同程度的影响。本研究主要论述肠道蛋白的末端聚糖的唾液酸化,主要由肠道上皮细胞一类亚型细胞,杯状细胞(goblet cells)所产生的一种特异性唾液酸转移酶(ST6GalNac1, ST6)所决定。同时ST6的表达也可经由肠道菌的病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns, PAMP)所诱导,在炎症过程中形成正反馈的保护机制。作者通过糖基化质谱和蛋白网络分析,鉴定出ST6主要作用于肠道粘膜层的主要组分之一,粘膜蛋白Mucin-2(Muc2)。Muc2的唾液酸化对于保护肠道粘膜不被细菌的粘蛋白酶(mucinase)所降解,从而保护肠道组织起决定作用。

 

除细胞和分子实验之外,该研究还利用由于ST6突变引起的炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)病人的组织样本以及病人肠道类器官,进一步验证了ST6在肠道蛋白唾液酸化和维持肠道上皮细胞正常生理中的关键作用。同时,作者还模拟病人的ST6突变,利用CRISPR技术生成了ST6突变小鼠。ST6突变小鼠显示出类似肠炎病人的上调的炎症易感性和由于唾液酸化受损而引起的变薄的肠道粘膜层以及细菌侵入肠组织。同时,功能方面,ST6缺陷可以引起小鼠肠道菌群的失调,特别是菌群短链脂肪酸(SCFAs)的代谢紊乱,主要是丁盐酸(butyrate)的累积。这些影响反馈到肠道干细胞,抑制在炎症过程中肠干细胞的增殖和修复,引起肠道炎症易感性的增加。

 

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图1. 唾液酸化在保护粘膜屏障完整性,不受细菌侵蚀当中起关键作用。其中,肠道唾液酸转移酶 ST6GalNac1(ST6)主要调控这一过程。由ST6介导的粘膜层稳定影响了肠道菌群的定植,从而建立起宿主和肠道菌的共生关系。ST6功能缺失会打破这一平衡,增加肠道炎症的发病风险。


另外,除阐明ST6对肠粘膜蛋白的保护作用之外,文章还同时证明了利用口服唾液酸化的粘蛋白和针对ST6信号通路上的关键靶点进行药物干预,能够达到肠道炎症治疗的目的。因此,本项研究提供了新的肠道粘膜形成和菌群平衡的分子机制和潜在的治疗手段,同时提供了通过宿主-细菌信号反馈环路从而维持肠道稳态新的研究思路。重要的是,研究中利用了大量临床病人的组织样本,从而为更确切的阐明IBD病理提供了可靠依据。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.013



https://wap.sciencenet.cn/blog-3423233-1329981.html

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