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专家点评 | 赵欣阳团队报道通过抑制精氨酸甲基转化酶促进巨核细胞分化

已有 3590 次阅读 2021-8-6 10:17 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

骨髓增生异常综合症 (myelodysplasia syndrome MDS) 病人的造血干细胞往往不能产生足够的正常分化的各谱系血液细胞,因此病人会缺少血小板从而导致贫血。接受血小板移植是治疗骨髓增生异常综合征引起血小板减少患者的常规方法。一直以来,科学家想通过药物促进干细胞分化成巨核细胞的能力进而产生足够的血小板。然而巨核细胞是如何分化以及产生血小板的基础研究一直很不清楚。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校的赵欣阳教授课题组 (苏海睿共同一作)一直专注研究精氨酸甲基化引起的造血调控 (1, 2)。2021年7月27日,他们实验团队和纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的骆旻奎教授(姜明共同一作)和爱因斯坦医学院的 Amit Verma教授一起作为通讯作者,在Cell Reports上发表了一篇如何通过抑制精氨酸甲基转化酶 (PRMT1)来促进巨核细胞分化的论文——“ Methylation of DUSP4 by PRMT1 promotes cell differentiation”。


该论文为治疗MDS提供了新的药物靶点。这篇论文是多个实验室合作的成果。郑州大学第一附属医院靳水玲博士,耶鲁大学Diane Krause团队,西奈山医学院金建团队,及清华大学邓海腾团队均参与了该研究工作。


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精氨酸甲基转化酶只有真核细胞才有。PRMT1是精氨酸甲基转化酶家族中进化最保守的酶。越来越多的研究表明不管是实体瘤还是血液肿瘤,PRMT1是一个很重要的促癌基因。PRMT1参与了转录,RNA 剪接,蛋白翻译,信号传导等生物活动。作者运用Bioorthogonal Profiling of Protein Methylation (BPPM) 技术在活细胞中寻找PRMT1的新底物。BPPM技术可用于发现不稳定的蛋白修饰。信号传递链的蛋白修饰会被精确调控,一般质谱分析不容易发现。其中DUSP4 (双特异磷酸酶 4)被发现是唯一影响巨核细胞分化的磷酸酶。DUSP4被甲基化之后会被HUWE1 蛋白泛素化以致降解。


本文从机制上阐明了磷酸化在信号传递里会受到横向的精氨酸甲基化微调和协同。高表达PRMT1阻碍巨核细胞进一步分化成多核的巨核细胞 (>4N)从而影响产生血小板的能力。与之相反,高表达DUSP4促进巨核细胞分化成多核的巨核细胞 (8-128N)。通过单细胞测序分析,研究者发现高表达PRMT1 的巨核细胞也表达很多与炎症有关的基因,而且p38 激酶被激活。抑制PRMT1的活性 (抑制剂MS023)或抑制p38 激酶的活性都能促进MDS 病人的血细胞产生巨核细胞。


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今年发表的巨核细胞的单细胞测序分析(3-6)证明巨核细胞在个体上功能差异非常大。按基因表达的差别来分,巨核细胞可以分成好几个亚细胞群。王前飞教授的工作(5)也证明只有一部分巨核细胞表达PRMT1. 巨核细胞除了产生血小板能影响血液干细胞的生存同时也能是免疫细胞提呈抗原。PRMT1如何通过巨核细胞影响骨髓增生异常综合症的发病机制需要进一步研究。研究各亚型巨核细胞在血液病,免疫和血栓中的功能将成为新的研究热点。

 

专家点评:

中国科学院北京基因组研究所 王前飞教授


PRMT1作为蛋白质精氨酸甲基化酶,参与了转录,RNA剪接,蛋白翻译,信号传导等生物活动,在肿瘤发生发展中的研究较多。PRMT家族基因调控巨核发育以前有少许报道,但机制不清。本文不仅揭示了PRMT1对巨核细胞(MK)分化以及多倍体化的调控作用及其下游分子机制(DUSP4甲基化及p38α MAPK磷酸化的调控),而且结合MK的异质性,提出PRMT1与巨核免疫功能的相关性,角度新颖。


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图1 人骨髓中不同倍体MK的PRMT1转录组表达水平


今年王前飞、李玥莹团队关于MK功能异质性的研究鉴定出了三种MK亚群,分别具有与血小板生成、HSC微环境和免疫反应相关的功能。这些MK亚群具有独特的染色体倍数分布、特异基因表达和空间位置。其中,炎性MK亚群主要由低倍体组成(≤8N),其差异基因与炎症反应以及髓系白细胞激活相关,同时该亚群不表达血小板产生相关基因;而产板MK亚群是由高倍体细胞(≥8N)组成,高表达血小板功能相关的基因。


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图2 人骨髓中炎性MK亚群及产板MK亚群的PRMT1转录组表达水平


有趣的是,在健康人骨髓MK的转录组数据中,低倍体MK相对高表达PRMT1而高倍体MK相对低表达PRMT1(图1),产板亚群低表达PRMT1,而炎性MK相对高表达PRMT1(图2)以及炎症因子IFNγR1、IFNγR2。这些单细胞精细分群的结果,高度支持了本研究的发现,即高表达PRMT1的MK倍体较低,且高表达IFN受体等与炎症有关的基因,而低表达PRMT1的MK倍体较高有且较强的产板功能。基于此,MK异质性的发现也将引发一系列新的探索,比如PRMT1在不同功能巨核细胞亚群中差异表达的分子机制是什么,MDS病人的产板亚群是否有特异性的功能受损和PRMT1的异常调控,而炎性和HSC微环境MK亚群在MDS血小板减少以及贫血中的功能作用是什么。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109421

 

参考文献

1.Zhao X, Jankovic V, Gural A, Huang G, Pardanani A, Menendez S, et al. Methylation of RUNX1 by PRMT1 abrogates SIN3A binding and potentiates its transcriptional activity. Genes Dev. 2008;22(5):640-53.

2.Zhang L, Tran NT, Su H, Wang R, Lu Y, Tang H, et al. Cross-talk between PRMT1-mediated methylation and ubiquitylation on RBM15 controls RNA splicing. Elife. 2015;4:e07938.

3.Liu C, Wu D, Xia M, Li M, Sun Z, Shen B, et al. Characterization of Cellular Heterogeneity and an Immune Subpopulation of Human Megakaryocytes. Adv Sci (Weinh). 2021:e2100921.

4.Pariser DN, Hilt ZT, Ture SK, Blick-Nitko SK, Looney MR, Cleary SJ, et al. Lung megakaryocytes are immune modulatory cells. J Clin Invest. 2021;131(1).

5.Sun S, Jin C, Si J, Lei Y, Chen K, Cui Y, et al. Single-Cell Analysis of Ploidy and Transcriptome Reveals Functional and Spatial Divergency in Murine Megakaryopoiesis. Blood. 2021.

6.Wang H, He J, Xu C, Chen X, Yang H, Shi S, et al. Decoding Human Megakaryocyte Development. Cell stem cell. 2021;28(3):535-49 e8.




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