肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。多种病理因素，如HBV和HCV感染、饮酒、致癌基因DNA损伤和肥胖，均能够诱导炎性肿瘤微环境，进而促进肝癌的发生发展。

孙倍成和林安宁研究团队的研究结果证明，肝细胞NF-κB活性异常，无论是缺失或增高，通过不同分子机理都会诱导炎性肿瘤微环境，从而促进肝癌的发生发展。利用化学性DEN/CCl₄以及炎性介导STZ/HFD诱导的两种不同的小鼠肝癌模型，通过单细胞测序深度分析肝癌微环境中肝癌细胞和巨噬细胞的相互作用，发现小鼠肝细胞中转录因子Miz1缺失，产生了高表达NF-κB下游炎症因子的特异性“炎性”肝细胞亚群，激活肿瘤浸润巨噬细胞向促炎表型转化，增强肝脏炎症反应，促进肝癌的发生发展。

机制研究发现，肝细胞胞浆中Miz1蛋白受到肿瘤坏死因子TNF诱导的蛋白水解调控，在人/鼠的肝癌进程中被诱导下调，从而释放了与Miz1结合的癌蛋白MTDH，增强了蛋白激酶IKK对MTDH的磷酸化，促进肝细胞中NF-κB的激活及其下游炎症因子的表达。有趣的是Miz1的这一机制并不依赖于其转录因子的功能。在相当一部分临床肝癌患者中，Miz1在肝癌组织中的低表达伴随着MTDH磷酸化的增强和分泌炎症因子肝细胞的增加。同时，Miz1蛋白的表达也被证实与肝癌患者的生存率和复发率密切相关，是独立的预后关联因素。

图文摘要 

本研究基于多组学分析，利用多种体内、体外实验，揭示了肝细胞中Miz1蛋白缺失在肝癌发展过程中通过MTDH激活NF-κB、增强炎症的具体机制，提出了作为肝肿瘤主体的肝细胞驱动促癌炎症的重要假说，为肝癌患者的个性化治疗提供了新的靶点。

该工作由南京大学医学院附属鼓楼医院，南京大学现代生物研究院，美国芝加哥大学和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员共同完成。工作得到了科技部、国家自然科学基金委的经费支持。

鼓楼医院肝胆胰中心主要从事肝癌免疫微环境、肝脏外科和肝移植研究，学科带头人是孙倍成教授，近2年来在肝脏病顶级期刊Journal of Hepatology(IF:20.582)发表论文4篇， Hepatology(IF:14.676)发表论文3篇。2021年3月以来，分别以通讯作者在Nature Reviews Clinical Oncology(IF:53.276)和Cancer Cell(IF:26.602)发表论文，欢迎海内外人才加盟。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.04.027