据研究人员介绍，转录的起始是在哺乳动物细胞分化和发育过程中调节基因活性的关键点。对于转录起始而言，RNA聚合酶II（Pol II）与通用转录因子组装成打开启动子DNA的起始前复合物（PIC）。先前的工作提供了酵母和人类PIC的分子结构，以及通过通用因子TFIIH打开DNA的拓扑模型。中介体是一种保守的共激活因子，可在真核基因中实现受调控的转录起始。中介体由转录激活因子招募，并结合PIC来引起Pol II磷酸化和启动子解脱。

在第一项研究中，研究人员报道了高分辨率的冷冻电镜PIC结构，其中包含了人类通用因子和家猪（Sus scrofa domesticus）Pol II，与人类Pol II的99.9％相同。研究人员以2.5–2.8Å的分辨率确定具有闭合和打开的启动子DNA的PIC结构，并以2.9–4.0Å的分辨率解析TFIIH。

研究人员捕获了TFIIH易位酶XPB在易位前和易位后的状态，并表明XPB诱导并扩散DNA扭曲，从而启动TATA盒下游~30个碱基对的DNA开放。研究人员还提供了证据，表明DNA开放分为两个步骤，并导致TFIIH从核心PIC脱离，这可能会阻止DNA扭曲并启用RNA链起始。

在第二项工作中，研究人员获得了重组的人类中介体，并重组了50个亚基的中介体-PIC复合物，并通过冷冻电镜确定了复合物的结构。中介体使用其头模块来接触Pol II茎和通用转录因子TFIIB和TFIIE，类似于相应酵母复合物中的中介体-PIC相互作用。

多细胞生物的亚基MED27-MED30与MED14和MED17中的暴露区域相关联，进而形成与激活因子结合的中介体尾巴模块的近端部分。中介体将通用转录因子TFIIH的柔性连接的CDK激活激酶（CAK）定位在Pol II的C末端重复域（CTD）的接头附近。

中介体肩部结构域拥有CAK亚基CDK7，而钩状结构域则与位于激酶活性位点两侧的CDK7元件相接触。肩和钩分别位于中介体的头部模块和中间模块中，它们可以彼此相对移动，并且可以诱导CDK7激酶的活性构象来变构刺激CTD磷酸化。

相关论文信息：

DOI: 10.1038/s41586-021-03554-8

DOI: 10.1038/s41586-021-03555-7