天然免疫为机体抵御病毒等外界病原体的入侵提供了第一道防线。当天然免疫细胞识别了病毒的核酸或者蛋白产物等，可通过天然免疫受体和多种接头蛋白激活下游的信号转导分子TBK1激酶，进而诱导I型干扰素的表达。

干扰素的产生对于机体维持稳态至关重要，干扰素产生不足则机体无法有效抵抗病毒感染，而过多的干扰素则会造成机体组织损伤，甚至自身免疫病的发生发展。因此，如何精密调节天然免疫的活化和及时终止其反应是免疫学的重要研究领域。

研究表明，天然免疫信号转导过程中关键蛋白的表达以及活性受到多种翻译后修饰的调控。长链非编码 RNA（lncRNA）是近年来研究热点，其作用机制多样，为解释病毒与机体天然免疫的博弈提供了新的视角。lncRNA 与蛋白质分子发生相互作用并调控蛋白质的翻译后修饰，是目前细胞分化发育、功能调控及其疾病发生发展机制研究的热点。

然而，在抗病毒天然免疫应答调控领域，是否存在lncRNA通过影响天然免疫关键信号蛋白分子的PTM来调控抗病毒天然免疫呢？病毒感染状态下lncRNA拷贝数的变化是否会影响它与天然免疫蛋白分子的相互作用呢？病毒能否利用宿主lncRNA或蛋白翻译后修饰以利于自身免疫逃逸呢？这些问题仍需要深入研究。

研究人员通过测序检测了VSV病毒感染后巨噬细胞中表达下调的全部lncRNA，对其中下调最显著的10个lncRNA进行过表达功能筛选，鉴定到其中一个lncRNA，根据其功能命名为lncRNA-GM（Glutathionylation modification），能够显著促进干扰素的产生并抑制病毒复制。接着作者使用多种病毒刺激巨噬细胞，发现均可下调这种lncRNA的数量。

通过siRNA干扰试验以及构建敲除小鼠，进一步明确了lncRNA-GM对I型干扰素(IFN-I)的正向调控功能。因此，作者猜测病毒可能通过抑制lncRNA-GM的表达从而抑制宿主免疫反应、实现免疫逃逸。

利用信号通路分析结合体外激酶试验，研究人员发现lncRNA-GM能够通过影响TBK1的激酶活性及磷酸化发挥作用。

为了深入探究lncRNA-GM调控IFN-I的分子机制，作者利用质核分离及RNA荧光原位杂交（FISH）试验确定lncRNA-GM主要定位在胞浆。接着通过CHIRP试验鉴定lncRNA-GM在静息状态下与谷胱甘肽转移酶GSTM1结合。RIP-seq的结果验证了两者的相互作用，表明lncRNA-GM可能通过GSTM1发挥作用。

GSTM1能够催化靶蛋白发生谷胱甘肽化修饰，但其在抗病毒免疫反应中的功能尚不清楚。作者发现GSTM1能够在病毒刺激的情况下结合TBK1，并且这种结合受到lncRNA-GM的抑制。

进一步的功能试验发现GSTM1能够催化TBK1第637位半胱氨酸发生S-谷胱甘肽化修饰，并削弱其磷酸化及激酶活性。作者使用谷胱甘肽化修饰的泛抗体及TBK1 C637位谷胱甘肽化修饰的特异性抗体验证了lncRNA-GM能够减弱这种修饰。

宿主通过代谢调控天然免疫是近年来的研究热点。作者发现多种病毒刺激均可上调巨噬细胞内氧化型谷胱甘肽（GSSG）的含量增加。

研究人员使用GSSG的类似物NOV-002预处理巨噬细胞，也能够在lncRNA-GM作用的同一层面下调IFN-I的表达。进一步验证了GSSG能够结合到TBK1上引发谷胱甘肽化修饰，为干扰素相关疾病提供了潜在药物靶点。

综上，曹雪涛团队发现病毒感染下调lncRNA-GM的表达, 会造成TBK1的S-谷胱甘肽化修饰水平的升高，抑制抗病毒干扰素的产生，有助于病毒实现免疫逃逸。

本研究结果为lncRNA调控抗病毒天然免疫应答提出了一种新的作用机制，并提出了代谢物GSSG和TBK1的S-谷胱甘肽化修饰在抗病毒天然免疫中的新功能。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.11.010