北京时间2020年1月8日，美国Ionis制药公司的科学家们，在《分子细胞》（Molecular Cell）上发表了关于单链反义核酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）功能的最新研究进展。

论文标题：Directed RNase H Cleavage of Nascent Transcripts Causes Transcription Termination

该论文第一次把细胞核内单链核酸ASO的剪切与转录终止联系在一起，并提出了其分子机理。
这一发现是为了更好的设计和开发以单链反义核酸ASO为基础的RNA药物。

与siRNA的作用机理相似，ASO是利用一条16-20碱基长的反义核酸序列配对RNA，从而造成RNA分子的剪切。

不同之处在于，不再通过Argonaute蛋白，而是利用RNase H1来剪切ASO/RNA的RNA链。

因为RNase H1通常在细胞核内高表达，这一机理的优点在于对细胞核内RNA的剪切更加高效。

通过多种相关的碱基修饰，使得ASO更容易结合RNA。

并且不同的RNA修饰，ASO可以在细胞核内影响不同水平的转录过程，可以根据不同的要求，达到多种水平的调控方式。

文章的通讯作者，Ionis制药公司的资深研究员赖凡博士说：

“我们团队的这一研究成果，奠定了ASO在细胞核内作用的分子生物学基础。通过这一理论，我们希望能加快ASO药物的设计和筛选，节省研发的时间，更早的进入临床研究阶段。”

该文章首先发现，在对于同一基因的mRNA剪切水平一致的条件下，不同ASO对于RNA外显子和内含子的剪切水平有很大的不同。

这一不同导致了不同ASO的作用机制可能有很大的差异。
通过分离细胞核内的pre-mRNA，他们发现ASO对内含子的剪切很可能在细胞核内更有效。

进一步的染色体RNA测序结果，证实了这一现象，并确认这一现象并不发生在转录后的成熟RNA上。

经过分析转录过程中RNA聚合酶在转录过程中的分布情况，他们发现ASO对于内含子的剪切造成了转录过程的终止，而对ASO剪切位点上游的转录影响不大。

这一点不仅表现在细胞系中，在老鼠的不同组织中也有同样的现象。
利用快速诱导敲除系统（Auxin-induced degron, AID），该文进一步揭示了这一现象与RNA外切酶XRN2有密切的关系。