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2022年3月28日,海军军医大学侯晋与曹雪涛教授团队合作在肝脏病学领域专业期刊Hepatology (IF=17.42) 上发表了题为 Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS 的最新成果,该研究揭示了由乙酰转移酶KAT7介导的GαS K28位点乙酰化修饰促进其细胞质易位,进而促进IL-6效应信号传导并驱动癌前HcPCs完全建立HCC的潜在机理。景杰生物为该研究提供了TMT定量蛋白组分析、乙酰化修饰位点鉴定技术支持及定制乙酰化特异性位点抗体。
为了鉴定HcPCs中的异常蛋白,研究者首先使用TMT定量蛋白质组学技术检测了化学致癌物二乙基亚硝胺 (DEN) 治疗5个月后小鼠肝脏中非聚集肝细胞和包含HcPCs的聚集体之间不同水平的蛋白,发现了8个上调蛋白和8个下调蛋白。DEN处理的小鼠中分离出的含HcPCs的聚集体,具有致瘤特性[2]。在上调蛋白中发现一些具有促肿瘤功能的蛋白,如CLDN3和SLC6A12,其中GαS是G刺激蛋白的α亚单位,其蛋白水平在聚集物中增加最为显著,然而其mRNA水平没有改变,这表明其在HcPC进展和肝癌发生中的潜在作用。
图1 GαS蛋白水平在癌前HcPCs中升高促进肝癌发生
研究者进一步探究了GαS升高促进肝癌发生的潜在机制。由于由坏死或凋亡的肝细胞诱导的促炎细胞因子IL-6在DEN诱导的雄性小鼠肝癌发生中起关键作用[3],在此基础上,研究者发现IL-6的缺失减少了DEN诱导的HCC,而肝脏GαS过度表达未能促进IL-6缺乏的肝癌发生,这说明GαS促进的肝癌发生依赖于促炎细胞因子IL-6。增加的 GαS介导HcPC中IL-6引起的促炎效应增强,进而促进了癌前HcPC到完全建立的 HCC 的肝癌发生。
图2 GαS促进的肝癌发生依赖于IL-6
IL-6的作用通过其受体激活细胞内JAK2 和下游STAT3的磷酸化,激活的STAT3易位到细胞核以启动一系列基因的转录,这些基因会进一步调控细胞生长,凋亡抑制等过程。接下来研究者探究了导致IL-6诱导的GαS细胞质易位的潜在机制及其与STAT3的关联。结果表明GαS促进肝细胞中的IL-6刺激STAT3 信号传导,使GαS细胞质易位并与STAT3结合,这一作用通过GαS在K28位点的乙酰化来实现。此外,研究者在未经处理的细胞中鉴定出K211的甲基化,而在IL-6刺激的细胞中鉴定出K28的乙酰化,并且在两者中鉴定出K53和K181的甲基化,表明GαS的N末端结构域中有四个新的赖氨酸残基修饰位点。
图3 IL -6诱导的GαS在K28位点的乙酰化介导其胞质易位和与STAT3的关联
研究者进一步分析了由K28ac介导的GαS细胞质易位的潜在机制,结果发现IL-6诱导的GαS K28ac促进了APT1介导的C3去棕榈酰化以启动GαS细胞质易位,K28ac由乙酰转移酶KAT7介导。同时为了分析GαS与人类肝癌发生的相关性,研究者检测了人类肝发育不良结节中GαS蛋白的表达,这些异常发育的结节暗示代表了HCC的癌前病变。与人类正常肝组织相比,GαS蛋白水平及其在K28处的乙酰化水平均增加,伴随着人类肝发育不良结节中STAT3磷酸化的增加,说明肝癌前发育不良结节中GαS增加可能介导STAT3活化增强和人类肝癌发生。
图4 GαS表达增加和乙酰化与人肝癌发生相关
综上所述,该研究揭示了由乙酰转移酶 KAT7介导的GαS K28位点乙酰化修饰促进其细胞质易位,进而促进IL-6效应信号传导并驱动癌前 HcPCs 完全建立 HCC,这为预防肝癌发生提供了机制见解和潜在靶点。
图5 KAT7介导乙酰化和细胞质易位的GαS前馈促进肝癌祖细胞对IL-6的应答并促进肝癌发生的工作模型
参考文献
1. McGlynn KA, et al. 2021. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Hepatology.
2. Ichinohe N, et al. 2012. Growth ability and repopulation efficiency of transplanted hepatic stem cells, progenitor cells, and mature hepatocytes in retrorsine-treated rat livers. Cell Transplant.
3. Naugler WE, et al. 2007. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production. Science.
4. Ye Zhou, et al. 2022. Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS. Hepatology.
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阅读原文:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32487
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