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Autophagy | 华中农业大学晏向华教授团队揭示巴豆酰化修饰调控MTORC1通路的新机制

已有 1148 次阅读 2022-5-27 15:57 |系统分类:论文交流

MTORC1作为机体感应营养物质尤其是氨基酸最重要的信号通路之一,通过其激酶活性磷酸化不同底物,参与多种下游的生理及病理过程。氨基酸通过调控MTORC1的溶酶体定位进而影响其激活过程,迄今为止已有多个重要的调控蛋白或蛋白复合体在溶酶体表面调节MTORC1的溶酶体移位,但是否还有新的调控蛋白参与此过程仍旧未知[1]


蛋白质翻译后修饰 (PTMs) 在几乎所有的生理和病理过程中都发挥着重要的作用,磷酸化和乙酰化修饰已被证明能参与MTORC1的调控[2]。随着质谱技术的发展,许多新发现的PTMs被鉴定为组蛋白赖氨酸残基的酰化修饰,然而对于这些PTMs的功能还知之甚少,其在表观遗传当中起到的作用亟待进一步阐明。


近日,华中农业大学动物科学技术学院、动物医学院晏向华教授课题组在专业期刊Autophagy (IF=16.02) 上发表了题为 KAT7-mediated CANX (calnexin) crotonylation regulates leucine-stimulated MTORC1 activity 的最新研究成果,揭示了KAT7介导的巴豆酰化修饰调控MTORC1通路的新机制,为营养物质尤其是亮氨酸调控机制提供了理论依据。景杰生物作为合作单位参与此次研究并为该研究提供了巴豆酰化泛 (pan-Kcr) 抗体


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研究者在前期成功构建了受亮氨酸调节的MTORC1激活过程中的体外无细胞体系。在此基础上,从整体蛋白质组范围内大规模地分析了亮氨酸调控的溶酶体移位的蛋白质。实验成功鉴定到已被报道的亮氨酸感受体蛋白SESN2,同时发现钙调蛋白Calnexin (CANX) 可能在亮氨酸缺失后移位至溶酶体组分。


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图1 受亮氨酸调节的MTORC1通路体外无细胞体系的构建


研究者进一步综合运用基因编辑、亚细胞分离、免疫荧光等实验,确认了CANX参与亮氨酸调控MTORC1激活的过程,并揭示了亮氨酸缺失后CANX移位至溶酶体表面与溶酶体膜蛋白LAMP2结合的机理。结合前期的一项巴豆酰化比较蛋白质组的结果,研究团队发现并证明了乙酰转移酶KAT7能够催化CANX的巴豆酰化修饰,进而调节CANX的溶酶体移位过程。最后与已知的MTORC1调控蛋白进行关联分析,发现移位至溶酶体表面的CANX抑制了Ragulator复合体对Rag GTPase的GEF活性进而抑制了MTORC1的溶酶体移位。


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图2 CANX的巴豆酰化修饰水平响应亮氨酸处理的变化


此外,该研究鉴定到了多个亮氨酸调控MTORC1过程中的新调控蛋白,并首次证明了新型蛋白质CANX翻译后修饰-赖氨酸巴豆酰化修饰-参与调控MTORC1的活性


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图3 KAT7介导的CANX巴豆酰化调控MTORC1的机制


综上所述,该研究首次将体外重构与比较蛋白质组学技术相结合,揭示了亮氨酸剥夺促进了kat7介导的CANX K525位点的巴豆酰化,该CANX移位到溶酶体表面与LAMP2结合,抑制MTOR溶酶体移位,从而导致MTORC1活性下降的机制。研究结果为巴豆酰化修饰在亮氨酸刺激的 MTORC1 通路中的调控机制提供了新的见解。


参考文献

1. Saxton RA, et al. 2017. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell.
2. Sabari BR, et al. 2017. Metabolic regulation of gene expression through histone acylations. Nat Rev Mol Cell Biol
3. Guokai Yanet al. 2022. KAT7-mediated CANX (calnexin) crotonylation regulates leucine-stimulated MTORC1 activity. Autophagy.

原文链接:Autophagy | 华中农业大学晏向华教授团队揭示巴豆酰化修饰调控MTORC1通路的新机制



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