肝细胞癌 （HCC） 是常见恶性肿瘤之一，死亡率高、预后差。在中国，乙型肝炎病毒（HBV）相关的HCC占HCC总数的85%。乙酰化是一种常见的蛋白质翻译后修饰（PTM），参与染色质重塑，转录因子激活和代谢调控等几乎所有主要生物学过程。乙酰化修饰被证实在肝细胞中调控癌症相关基因表达导致HCC发生 [1] 。分析HCC中乙酰化组学的全景图谱，从分子水平研究肝细胞癌的发生机制，有望帮助肝细胞癌治疗和预后。
近日，复旦大学附属中山医院蔡加彬团队 在国际专业学术期刊 Clinical and Translational Medicine（IF=11.492） 上发表题为“ Quantitative acetylome analysis reveals histone modifications that may predict prognosis in hepatitis B‐
elated hepatocellular carcinoma ”最新研究成果。该研究运用蛋白质组、乙酰化修饰组技术全面分析了人肝癌、癌旁及正常肝组织中乙酰化改变，对乙酰化在HCC发病中的作用进行了深入的探讨，揭示组蛋白乙酰化修饰可以预测乙型肝炎相关HCC患者的预后。 景杰生物 为该研究的蛋白质组学、乙酰化修饰组学分析提供了技术支持。
该研究采集了临床来源的2名HBV感染者的正常肝组织 （N） ，另外3名HBV相关HCC患者的癌旁 （P） 和肝癌组织 （T） 样本 （样本策略） ， 使用蛋白质组学和乙酰化组学定量技术进行全面分析（质谱策略） 。研究共鉴定到2582个蛋白质中的6781个乙酰化位点，其中1190个蛋白质中的2492个乙酰化位点有定量信息。赖氨酸乙酰化（Kac）主要参与细胞粘附、肝脏代谢相关等生物学过程，同时其蛋白编码基因表达模式也发生明显改变，说明Kac在肝细胞癌变过程中扮演重要角色。 针对HCC和癌旁组织的进一步生信分析，筛选出215种蛋白质中250个上调Kac位点和452种蛋白质中的662个下调Kac位点。上调Kac蛋白质主要存在细胞质，参与氨基酸合成、小分子分解代谢、脂肪酸代谢及丙酮酸代谢功能；下调Kac蛋白质主要存在线粒体，参与病毒致癌、糖异生/糖酵解、细胞器定位及大分子合成等功能。保守性分析发现，差异Kac蛋白质乙酰化位点不同会影响蛋白质定位及功能。 图2. 差异Kac蛋白质功能、亚细胞定位及保守性分析 将差异Kac蛋白质映射到STRING数据库中，构建KacPPI网络，发现组蛋白乙酰转移酶EP300和线粒体蛋白CPS1与多种Kac蛋白质相互作用，如EP300与上调Kac蛋白质CREBBP关联紧密，CPS1与下调Kac蛋白质精氨琥珀酸合成酶1相互作用。使用pymol软件可视化具有Kac位点ADH1B、GLUD1、CPS1和HADHA四种蛋白质的三维结构，发生Kac的位点更易出现在α螺旋、β-折叠和旋转等二级结构上，而且在此基础上还识别出更多全新的Kac位点。 EP300是一种重要的组蛋白乙酰转移酶，可以使组蛋白发生乙酰化。通过比较T、P、N之间组蛋白Kac位点的乙酰化水平变化，发现H2BK120ac、H3.3K18ac和H4K77ac水平上调，这一现象在WB和IHC实验中均得到验证。随机选取实施根治性切除术的135例HCC患者，研究发现H2BK120ac、H3.3K18ac和H4K77ac水平上调的患者在术后具有更高的复发风险和不良预后。由此说明H2BK120ac、H3.3K18ac和H4K77ac水平可成为预测HCC复发风险和预后情况的生物标志物。 总的来说，赖氨酸乙酰化 （Kac） 是肝细胞癌基因表达调控的重要翻译后修饰。该研究运用蛋白质组学及乙酰化修饰组学技术，描绘了肝脏细胞中Kac修饰位点全景图谱，进而鉴定出与疾病相关的差异蛋白质及Kac修饰位点，并识别出影响HCC预后的组蛋白乙酰化修饰位点。 图5. 乙型肝炎病毒途径中HCC与癌旁组织乙酰化上调的蛋白质图谱 HCC的发生和发展与乙型肝炎病毒 （HBV） 或丙型肝炎病毒 （HCV） 感染等有关。研究发现乙酰化可以调节乙型肝炎病毒途径中参与HCC调节的一些关键蛋白质，这也提示我们乙酰化修饰是否参与丙型肝炎病毒途径及其相关的HCC发展，而从另外一个角度来看，影响HCC发生的组蛋白赖氨酸上还会发生二羟基异丁酰化、3-羟基丁酰化和琥珀酰化修饰，尤其是3-羟基丁酰化与酮体代谢和肝脏代谢密切相关，这也为研究翻译后修饰调控HCC发生提供了新思路。
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