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肿瘤代谢有新解,赖氨酸3-羟基丁酰化“斩断”癌细胞粮草

已有 193 次阅读 2021-9-6 13:27 |系统分类:科研笔记

肿瘤细胞的代谢重组被认为是肿瘤十大特征之一,癌细胞有能力重组代谢途径,以支持在各种压力条件下的生存和增殖。其中最广为人知的是癌细胞代谢的“Warburg效应”,即当有氧条件下癌细胞倾向于将葡萄糖代谢为乳酸。另一方面,当机体缺乏葡萄糖时,正常细胞可利用脂肪酸氧化和氨基酸分解代谢产生的酮体(Ketone body)作为替代能源物质。研究发现酮体在癌症生物学中发挥作用,β-羟基丁酸(B-OHB)参与黑色素瘤、雄激素依赖的前列腺、乳腺癌、宫颈癌、肝癌等癌症的发展,但其具体作用机制尚不清楚。


2016年,芝加哥大学赵英明教授课题组首次报道发现β-羟基丁酸(B-OHB)可介导组蛋白赖氨酸上发生3-羟基丁酰化修饰(Kbhb),Kbhb广泛存在于细胞中,将饥饿应激响应与基因表达调控联系起来,成为近年来的研究热点。近日一系列研究发现,β-羟基丁酸还可以修饰非组蛋白,揭示了β-羟基丁酸(β-OHB)和3-羟基丁酰化与癌症之间的紧密联系。


01 STT:3-羟基丁酰化促进肝癌干细胞增殖

酮体是肝脏生成的器官,但成人肝细胞不能利用酮体作为能量来源。肝癌细胞中表达OXCT1和BDH1并氧化酮类,实现肝细胞从酮生成向酮氧化的转变。BDH1是酮体代谢过程中的主要限速酶,BDH1对肝癌的总生存率有显著影响。OXCT1是解酮作用的关键酶,在成人肝脏和肝细胞系中,表达受到抑制。营养缺乏的肝癌细胞刺激OXCT1表达,利用酮体进行能量供应和癌症进展。


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研究发现,肿瘤转移相关蛋白2 (metastasis-associated proteins, MTA2) MTA2在肝细胞癌肿瘤(HCC)中高表达,MTA2的高表达与较短的生存期有关。BDH1在MTA2中高表达并与MTA2水平负相关。这表明MTA2抑制BDH1水平导致βOHB的积累,以及H3K9bhb的增加,导致与HCC预后不良相关的基因高表达,从而促进HCC形成和进展。


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3-羟基丁酰化促进肝癌干细胞增殖

02 Cell Death Dis:P53 3-羟基丁酰化修饰减弱其抑癌功能

p53蛋白是人类癌症中最常出现突变的抑癌基因,超过80%的人类癌症病例涉及到p53的突变和失活。p53的激活导致下游参与细胞生长过程,如细胞停止生长,细胞凋亡,自噬,衰老,以及新陈代谢等相关的基因以及小RNA的转录。

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研究者发现在β-羟基丁酸 (BHB)作用下培养的细胞中以及禁食小鼠的胸腺组织中p53可以在发生Kbhb修饰,并且这个修饰是由CBP/p300是组蛋白乙酰转移酶催化的。p53的Kbhb修饰导致其Kac修饰水平降低,下游基因 p21和PUMA表达减少,以及在p53激活条件下细胞生长出现停滞和凋亡诱导功能减弱。该研究解释了酮体与肿瘤之间的联系,为我们深入研究脂肪酸代谢与癌症的关系提供了研究思路。


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P53 3-羟基丁酰化修饰减弱其抑癌功能


03Cell Rep:3-羟基丁酰化抑制甲硫氨酸代谢,抑制肿瘤增殖

β-羟基丁酸 (β-OHB) 可作为能量底物、信号分子和组蛋白修饰的调节剂。研究者利用β-羟基丁酰化修饰特异性泛抗体和修饰组学技术,首次系统性地研究了小鼠多种器官/组织蛋白质Kbhb情况,并利用饥饿应激、生酮饮食等多种促进生酮作用的方法,调查了生理和病理状态下,β-OHB对蛋白质Kbhb的影响。


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研究发现,Kbhb富集于多种关键肝脏代谢过程,一碳代谢的关键调控酶包括SHMT1、BHMT、GNMT、AHCY)都能够发生Kbhb。由于癌细胞通常线粒体功能受损,因此它们无法利用酮体作为能量来源。因而癌细胞可能会积累β-OHB,从而积累β-OHB-CoA和Kbhb。Kbhb直接抑制蛋氨酸循环限速酶AHCY的活性,同时改变蛋氨酸循环代谢产物。考虑到肿瘤细胞的增殖高度依赖一碳代谢过程,并且有报道指出AHCY是肿瘤治疗的潜在靶点。启示我们高水平β-OHB提高AHCY Kbhb修饰水平,或将起到抑制甲硫氨酸代谢、抑制肿瘤增殖的作用。


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Kbhb修饰富集分析


后  记


酮体与癌症之间的关联近年来在肿瘤研究中倍受关注,酮体与Kbhb的关键代谢酶与癌症紧密关联,例如酮体生成限速酶HMGCS2是结直肠癌和鳞状细胞癌预后不良的预后标志物。HMGCS2基因的缺失可以帮助肿瘤细胞避免正常凋亡。在PPARα激动剂非诺贝特的刺激下,黑色素瘤和胶质母细胞瘤细胞明显产生β-OHB与生长停滞相关。一系列针对3-羟基丁酰化的研究,部分解释了酮体在癌症中的作用机制,为深入研究肿瘤代谢提供了新的研究思路。

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β-羟基丁酸、Kbhb与疾病调控


参考文献: 
1. Zhongyu Xie, et al., 2016, Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation. Mol Cell.
2. Heng Zhang, et al., 2021, MTA2 triggered R-loop trans-regulates BDH1-mediated β-hydroxybutyrylation and potentiates propagation of hepatocellular carcinoma stem cells. Signal Transduction and Targeted Therapy.
3.  Kun Liu, et al., 2019, p53 β-hydroxybutyrylation attenuates p53 activity, Cell Death & Disease
4.  Kevin B. Koronowski, et al., 2021. Ketogenesis Impact on Liver Metabolism Revealed by Proteomics of Lysine β-hydroxybutyrylation. Cell Reports.



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