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Cell|再添成果!蛋白组学研究发现肺鳞状细胞癌治疗的新靶点

已有 544 次阅读 2021-8-11 13:29 |系统分类:科研笔记|文章来源:转载

蛋白质组学是精准医学研究的核心内容,广泛应用在肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌等临床肿瘤领域,为癌症分型、早期诊断、个性化用药和预后判断等提供了更精确、更可靠的信息。肺癌是全球癌症患者死亡的主要原因之一,具有很高的发病率和死亡率。2020年07月9日,Cell 杂志同时在线发表了三篇国内外研究者关于肺腺癌蛋白质组学的最新研究成果,描绘了肺腺癌的蛋白质组表达谱图,发现了肺腺癌精准治疗的新靶点 

肺鳞状细胞癌(又称肺磷癌, lung squamous cell cancer, LSCC)是一种常见肺癌,约占原发性肺癌的40%~51%。与肺腺癌不同,针对肺鳞状细胞癌的靶向治疗几乎没有取得进展。2019年H. Lee Moffitt癌症中心的肿瘤学家Eric B. Haura团队采用质谱蛋白质组学、DNA和mRNA平行分析相结合的方式对肺鳞状细胞癌样本进行了分子分型,并确定了驱动这些肿瘤的关键基因的改变,为LSCC提供了初始的分子分类策略。


近日,国际顶级学术期刊Cell上发表题为 A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma” 的文章。研究者通过搜集108例未经治疗的原发性肺鳞状细胞癌的肿瘤组织和对应的癌旁组织进行蛋白基因组学分析,并首次涵盖了翻译后修饰,包括磷酸化、乙酰化和泛素化。研究全面揭示了肺鳞状细胞癌的蛋白组学特征,并发现了肺鳞状细胞癌精准治疗的多个新靶点,具有极为重要的临床指导意义。

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01 LSCC的蛋白基因组学分析

该研究从108名未经治疗的原发性LSCC患者中收集生物样本,进行了系统的基因组学、转录组、蛋白组、蛋白质修饰组学(包括磷酸化、乙酰化、泛素化)分析(质谱策略)。这些LSCC患者接受了手术切除,并且之前没有接受过包括化疗或放疗在内的治疗。大多数病例收集了三到四个肿瘤标本。并在肿瘤切除时,从同一患者收集成对的组织学正常的相邻肺组织(NAT)样本(样本策略)

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图、LSCC的蛋白基因组学分析

02 LSCC的分子分型


研究对108例肿瘤的拷贝数变异(CNA)、RNA、蛋白质、磷酸化修饰组和乙酰化修饰组数据集进行了基于非负矩阵分解(NMF)的单组和多组无监督聚类分析,获得五种不同的鳞状细胞癌亚型。分别为:
B-I(“basal-inclusive”) :表现为基底样组织学和代谢、免疫和雌激素受体信号上调;
EMT-E( “epithelial to mesenchymal transition-enriched”):表现为EMT、血管生成和肌生成上调,具有黏液样组织学特征和成纤维细胞浸润;
Classical:特征是KEAP1、CUL3NFE2L2基因突变以及SOX2TP63的高水平扩增;

I-S( “inflamed-secretory”):与基于RNA的分泌簇对齐,并显著上调免疫相关途径。

P-P(“proliferative-primitive”):NMF亚型,显示增殖相关通路上调、免疫信号下调和CIMP低样本富集。

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图、LSCC分子亚型和关联性分析

03 LSCC潜在的治疗靶点

研究进一步揭示了多个肺鳞状细胞癌精准治疗的新靶点(如NSD3、生存素、LSD1、EZH2)。其中NSD3FGFR1扩增型LSCC中一个可变的驱动基因,当前靶向FGFR1的治疗没有成功。蛋白质组学数据表明,NSD3而非FGFR1可能是该扩增子内的关键驱动癌基因,是FGFR1扩增型LSCC潜在的治疗靶点。p63低表达型LSCC中会过表达生存素,生存素可以做一个治疗靶点。SOX2已被证实不能成为药物靶点,所以研究者们已经把兴趣聚焦到了它的上游和下游。该研究发现SOX2过表达型肿瘤中,LSD1和其他染色质修饰剂EZH2可作为治疗靶点。研究结果既为现有LSCC靶向治疗方法的局限性提供了可能的解释,也为潜在的替代治疗指明了方向。


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图、FGFR1扩增型LSCC与非扩增型肿瘤的差异蛋白表达

04 翻译后修饰之间的Crosstalk调控肿瘤代谢


研究对泛素化、磷酸化、乙酰化数据集进行了系统分析。糖酵解和氧化应激在LSCC中的重要性已得到充分认识,该研究数据表明泛素化修饰、磷酸化和乙酰化之间的Crosstalk调控肿瘤代谢。如在肿瘤NAT中,主要糖酵解酶PGK1和PKM的多个已知抑制位点显示出乙酰化减少。在LSCC肿瘤中,线粒体内乙酰辅酶A增加并引发非酶乙酰化,而脂肪酸氧化途径关键酶ECH1和ACADVL被抑制。研究发现LSCC肿瘤中ECH1和ACADVL乙酰化增加,包括ACADVL结合位点特异性增加,并总结了LSCC肿瘤基于PTM的关键代谢和ROS途径的调节。

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图、LSCC肿瘤中基于PTM的调节示意图


05 Rb磷酸化是CDK4/6抑制剂试验的生物标志物


免疫治疗是LSCC治疗几十年来最大的进步,但结果落后于肺腺癌(LUAD)患者,只有少数患者表现出长期反应。该研究中大量与免疫相关的蛋白质基因组学观察结果为进一步研究指明了方向。迄今为止,CDK4/6抑制剂在LSCC试验中的效果有限。CDKN2A突变被认为是CDK4/6抑制剂的潜在生物标记物,对CDKN2A突变下游效应的蛋白质基因组分析表明,细胞周期蛋白CDK4/6通路抑制剂的缺失是LSCC的一个普遍特征。反映CDK4/6活性的Rb磷酸化水平与LSCC细胞系中对CDK4/6抑制剂的反应相关,可作为CDK4/6抑制剂试验的生物标志物。CCND1扩增样本中Rb表达和磷酸化的异质性也为一些患者对CDK4/6抑制剂治疗缺乏反应提供了潜在的解释。

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图、Rb磷酸化是CDK4/6抑制剂试验的生物标志物

06 用于预后、诊断和治疗的蛋白质组学生物标记候选物

肿瘤和成对的NAT在蛋白质表达和通路富集方面显示出显著差异。LSCC、肺腺癌(LUAD)和头颈鳞状细胞癌(HNSCC)之间的三角比对,证明了组织和细胞起源类型对癌症生物学的影响。研究鉴定到502种显著差异蛋白,除了206个上调的致癌蛋白,一些CT抗原(CT抗原治疗的吸引靶点)在肿瘤中过度表达。这些候选肿瘤生物标志物中,四个差异最大的基因的表达与总生存率(OS)差显著相关,另外15个基因与无病生存率(DFS)差显著相关。肿瘤生物标记蛋白的敲除降低了16个LSCC细胞系的适应性,表明其在关键细胞转化和增殖过程中的关键作用。LSCC中27种激酶的激活位点上调,包括MAPK14和FDA批准的药物靶向的其他三种激酶(DCK、EGFR、SRC)

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图、与诊断、预后或治疗相关的蛋白质组学特征

总的来说,该研究通过系统的蛋白质组学技术,描述了LSCC的蛋白质基因组学景观,为LSCC生物学提供了更深入的阐述。研究通过组学聚类将LSCC分成EMT-E等五种亚型,发现了潜在的治疗靶点(如生存素、NSD3、LSD1、EZH2),表明Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物。研究进一步探索了翻译后修饰(包括泛素化)之间的串扰对肿瘤代谢的复杂调节机制,并揭示了与诊断、预后或治疗相关的蛋白质组学特征,为未来免疫治疗提供了大量信息。

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研究主要结论路线图


参考文献
1,Jun-Yu Xu, et al. (2020) Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma. Cell.

2,Yi-Ju Chen, et al. (2020) Proteogenomics of Non-smoking Lung Cancer in East Asia Delineates Molecular Signatures of Pathogenesis and Progression. Cell.
3,Michael A. Gillette, et al. (2020) Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma. Cell.
4,Paul A.Stewart, et al. (2019), Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer. Nat Commun.
5Shankha Satpathy, et al., 2021, A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma. Cell.



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