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肿瘤世界的“魔鬼与天使” | Nat Comm揭示胶质母细胞瘤的两种分型及标志物

已有 754 次阅读 2020-8-21 16:30 |系统分类:科研笔记

胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤。目前的标准治疗手段主要为手术切除,术后还要辅助化疗和放疗。然而,约90%的患者在治疗后6-9个月会发生肿瘤复发。基于NGS测序技术的发展,我们对胶质母细胞瘤有了更多的认识,发现了很多与其发生发展密切相关的基因突变,如TP53、KRAS、EGFR等,这为治疗胶质母细胞瘤提供了重要依据。

然而,大量研究发现,肿瘤的发生发展并不仅仅是简单的基因突变的集合。蛋白表达水平和信号通路的异常是肿瘤最常见的特征,而这些异常并不能在基因层面被完全反映出来。在基因表达成蛋白质的过程中,各种不定因素都会影响肿瘤的表型,仅依赖基因组学分析的精准医学会让人们忽视很多重要的潜在信息。因此,检测临床肿瘤样品的蛋白质组,能深入了解肿瘤的发生机制。这类研究已在肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等方面取得了较好的进展,但在胶质母细胞瘤方面还没有大规模的分析报道。

近日,来自韩国的研究人员在国际期刊Nature Communications(IF=12.121)上发表了最近研究成果。研究利用蛋白质组学和磷酸化组学,监测了胶质母细胞瘤(GBM)患者的样本,发现预后最差的IDH野生型GBM可被分为GPC1GPC2两类蛋白亚型。GPC1亚型的肿瘤源于神经干细胞,在代谢上依赖于Warburg效应,FKBP-脯氨酸异构酶9(FKBP9)可作为其预后不良的生物标记物;GPC2亚型的肿瘤可能源于少突胶质细胞和星形胶质细胞,磷酸甘油脱氢酶(PHGDH)可作为其良好预后的生物标志物。此研究为GBM的预后和精确治疗策略提供了重要依据,对未来治疗GBM具有非常重要的指导意义。

一、定量蛋白质组和磷酸化组的研究策略

研究者首先收集了39例 IDH 野生型GBM患者样本、2例IDH突变型GBM患者样本和9例低级别的胶质瘤患者样本 (样本策略) ,运用基于TMT标记的蛋白质组学和磷酸化组学定量技术 (质谱策略) 进行了分析。研究平均定量到6294个蛋白质和2796个磷酸化位点。

图1 蛋白质组研究策略

二、IDH野生型GBM可分为GPC1和GPC2两种稳定的蛋白亚型

接下来,研究者将39例IDH野生型GBM患者的蛋白质组表达数据进行聚类分析。 结果显示,这3909种蛋白明显被分为两组:GPC1组 (N=26) 和GPC2组 (N=13)(图2a) ,而 GBM患者的 GPC1组的全蛋白表达模式与正常脑组织的明显不同,GPC2组的却与正常相似 (图2b) 。并且,这两个亚型独立于之前的4种RNA亚型,在GPC1肿瘤中只发现了EGFRvIII和PIK3CA突变,而TP53、NF1、PTEN、RB1和EGFR (non-vIII) 突变分布在 GBM患者的 GPC1和GPC2组 (图2c-d) 。

图2 IDH野生型GBM的分型

三、GPC1亚型的肿瘤在代谢上依赖于Warburg效应

接着,该研究通过PCA分析和GO分析等,表明GPC1和GPC2亚型蛋白组具有明显的区分 (图3a)。这些蛋白质主要参与氧化磷酸化过程,其中GPC2组OXPHO的蛋白表达明显高于GPC1组,而两组在mRNA表达水平上并无显著差异。研究结果表明,GPC2组OXPHO的蛋白表达模式/代谢途径与正常脑组织类似,而GPC1组OXPHO的蛋白表达模式却明显不同 (图3b),其在代谢上主要依赖于Warburg效应。

图3 GPC1亚型的肿瘤在代谢上依赖于Warburg效应

四、PHGDH和FKBP9可分别作为野生型GBM良好预后和不良预后的生物标记物

接下来,研究者对GPC1和GPC2亚型的脑细胞起源进行了分析,发现GPC1肿瘤源于NSCs (神经干细胞),而GPC2肿瘤可能源于少突胶质细胞和星形胶质细胞 (图4a-b)。此外,研究对之前报道基因转录水平的66个良好预后标记物和205个不良预后标记物进行了蛋白表达水平的确证,确定了两种对IDH野生型GBM有利的生物标记物磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH)和Raftlin家族成员2 (RFTN2),和一种不良的生物标记物FKBP脯氨酰异构酶9 (FKBP9)(图4c-g)。

图4 GBM生物标记物的确证

总之,该研究强调了 综合蛋白质组学 用于探究GBM细胞起源、致癌信号传导和代谢多样性之间联系的重要性。通过对蛋白质组学数据的系列分析, 阐明了肿瘤细胞亚型和生物标志物蛋白相关的独特治疗脆弱性,并建议了GBM的潜在有效治疗策略 。此研究结果对于未来治疗GBM具有非常重要的指导意义。

参考文献:

1. Oh S, et al., 2020. Integrated pharmaco-proteogenomics defines two subgroups in isocitrate dehydrogenase wild-type glioblastoma with prognostic and therapeutic opportunities. Nature Communications.

本文由景杰学术团队报道,欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求,请文章下方留言,或添加微信ptm-market咨询。




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