2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了在细胞感知和适应低氧（称为hypoxia）领域取得突出贡献的三位科学家。越来越多的研究显示，低氧参与到包括肿瘤，感染，局部缺血和炎症等疾病的发生发展中。

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低氧诱导因子1α（HIF1α）是应答低氧调控的关键转录因子，它在低氧条件下表达稳定并能入核调控下游基因的表达。除此之外，炎性因子和微生物感染能激活免疫细胞并诱导糖酵解发生，同时也会活化HIF1α[1]。已有的研究表明，在巨噬细胞和树突状细胞的炎症激活过程中，HIF1α和糖酵解途径的代谢物能够促进炎症。同时，低氧和炎症激活伴随的糖酵解通路活化能够增加乳酸的产生和释放并促进细胞外环境的酸化，而高浓度的乳酸可以转运到细胞内作为底物被代谢。

细胞感知和适应氧气变化机制示意图

之前的研究表明，乳酸会增加T helper 1细胞的分化和干扰素γ（IFNγ）的产生[2]并促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2样极化以及VEGF表达[3]，因此有研究者提出假设，乳酸是否可能通过多种机制抵消HIF1α和糖酵解代谢产物所带来的炎症反应进而促进细胞稳态？令人兴奋的是，关于该假设的研究近些年来取得了突破性的进展。

2019年12月9日，免疫学领域专业期刊Nature Reviews Immunology 以“Year in Review”系列专题形式，发表题为The hypoxia–lactate axis tempers inflammation的文章。来自Weill Cornell Medicine的Lionel B. Ivashkiv 教授全面总结了2019年关于低氧-乳酸调控在免疫炎症抑制中的突破进展。文章中回顾了乳酸在巨噬细胞极化、肿瘤免疫和抗病毒应答过程中抑制信号通路并通过组蛋白修饰维持细胞稳态的关键机制和功能。

Key advances

1. 低氧和糖酵解通路产生的乳酸在多个亚细胞水平上通过多种机制抑制炎性巨噬细胞的活化并促进细胞稳态;

2. 乳酸直接修饰组蛋白并促进稳态基因的转录;

3. 胞吐过程主要通过乳酸介导的抗炎基因表达来发挥免疫抑制作用;

4. 乳酸直接靶向线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），从而通过抑制促炎性干扰素介导的通路促进稳态巨噬细胞极化;

5. 乳酸是肿瘤免疫和抗病毒应答的重要调控因子;

Liu等人通过研究解析了肿瘤中高浓度乳酸如何促进M2样促肿瘤TAM表型的发生[4]。研究显示，巨噬细胞摄取的乳酸激活mTORC1信号通路，导致转录因子TFEB及其下游靶基因的表达下调，包括能够酸化溶酶体并促进蛋白质降解的ATP6V0D2蛋白。ATP6V0D2蛋白表达减少促进HIF2α稳定进而诱导其下游靶基因包括Vegf和M2类稳态基因Mrc1，Arg1和Retnla的表达。

Bohn T 等人的研究发现，肿瘤有氧糖酵解介导的酸中毒能够诱导调节性TAM表型并促进肿瘤生长[5]。酸中毒能够介导胞膜G蛋白偶联受体激活和下游cAMP依赖性的信号传导（图1a）以及M2类基因和CREM（transcriptional repressor cAMP-responsive element modulator）表达，CREM进一步抑制炎症基因Tnf和Nos2的表达从而促进细胞稳态。

低氧条件下乳酸促进巨噬细胞极化的关键功能

乳酸对巨噬细胞的抑制作用并不局限于肿瘤微环境。在胞吐这样一个免疫抑制过程中，有氧糖酵解发生活化并促进乳酸的释放[6]。该过程中通过旁分泌分泌的乳酸增加了抗炎基因Tgfb、Il10以及M2样基因Vegfa，Mgl1和Cd206的表达，进而促进抗炎环境的发生。

干扰素可通过抑制体内稳态来促进M1类炎症性巨噬细胞活化。Zhang W等人通过研究发现，细胞内乳酸浓度的升高会抑制胞质内RIG-I样受体（RLRs）介导的IFNβ作用[7]。值得注意的是，RLR信号的抑制并不是由酸性pH值影响，而是通过乳酸分子与MAVS（mitochondrial antiviral-signalling protein）跨膜结构域的直接结合介导（图1c）。乳酸与MAVS的结合减弱了其在线粒体的定位，抑制与RIG-1的相互作用以及下游信号传导和Ifnb的激活。RLR信号的抑制具有非常重要的生物学意义，有研究表明抑制糖酵解过程中的乳酸脱氢酶可减少乳酸的产生，从而增加干扰素的生成并提高病毒的清除率。该项研究确定了MAVS是乳酸的直接传感器，并表明乳酸也可以通过抑制促炎性干扰素信号通路来促进巨噬细胞稳态。

今年关于乳酸促进免疫稳态的另外一篇重大突破由芝加哥大学赵英明教授等课题组领衔发现，在国际顶级学术期刊Nature以research article的形式在线发表。研究报道了最新发现的组蛋白赖氨酸乳酸化修饰（Lactylation）及其功能[8]。在模拟细菌感染的模型中，研究者证明M1巨噬细胞极化后期，组蛋白乳酸化修饰增多促进参与损伤修复过程稳态基因的表达（图1d）。作者提出了“lactate timer”这个全新的工作模型，即组蛋白乳酸化修饰与稳态基因、炎症相关基因表达的动态调控。这项研究确定了一种新的反馈机制，该机制揭示了乳酸在表观遗传方向抑制巨噬细胞活化的关键作用。

值得注意的是，2019年发表的两项研究表明，组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶6A和5A能够直接受氧气调控（图1e），进一步解析了染色质应答低氧调控的重要性[9-10]。

综上，2019年发表的几篇关于低氧-乳酸调控在免疫炎症抑制中的突破研究极大的提高了我们对细胞应答氧气的认识，研究强调了染色质重塑在低氧应答中的重要性，并确定了乳酸作为糖酵解过程的关键调控因子来影响巨噬细胞表型的转化。同时，这些调控机制在肿瘤，感染，缺血性组织损伤和炎症等疾病中发挥重要作用。

在这些过程中，乳酸可以定位在包括溶酶体，线粒体和细胞核等多个亚细胞结构来调节信号传导和基因表达。在今后的工作中，寻找低氧条件下各种信号通路活化的机制以及它们如何与典型的炎症通路协同作用会是重点研究方向，这些研究将有助于发现治疗炎症的新策略，无论是在基础研究还是临床领域的应用都具有非常重要的意义。

参考文献：

1. O’Neill, L. et al., 2016, A guide to immunometabolism for immunologists. Nat. Rev.Immunol..

2. Peng, M. et al., 2016, Aerobic glycolysis promotes T helper 1 cell differentiation through an epigenetic mechanism. Science.

3. Colegio, O. R. et al., 2014, Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature .

4. Liu, N. et al., 2019, Lactate inhibits ATP6V0d2 expression in tumor-associated macrophages to promote HIF-2α-mediated tumor progression. J. Clin. Invest.

5. Bohn, T. et al., 2019, Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages. Nat. Immunol.

6. Morioka, S. et al., 2018, Efferocytosis induces a novel SLC program to promote glucose uptake and lactate release. Nature.

7. Zhang, W. et al., 2019, Lactate is a natural suppressor of RLR signaling by targeting MAVS. Cell.

8. Zhang, D. et al., 2019, Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

9. Batie, M. et al., 2019, Hypoxia induces rapid changes to histone methylation and reprograms chromatin. Science .

10. Chakraborty, A. A. et al., 2019, Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate. Science.

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