“蛋白组学·2019”线上文献阅读大赛开赛以来，陆续收到了很多参赛作品。经过评审团队精心的审阅、筛选，优秀参赛作品将陆续在“精准医学与蛋白组学”学术平台发布。

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参赛者：金梓婧 （上海交通大学基础医学院）

参赛作品：全身性幼年特发性关节炎不同炎症表型的分子特征

文章名称：Molecular signature characterisation of different inflammatory phenotypes of systemic juvenile idiopathic arthritis

发表期刊：Ann Rheum Dis（IF=14.299）

发表日期：2019年4月

全身性幼年特发性关节炎(Systemic juvenile idiopathic arthritis, SJIA)是一种不明机制的自发炎症疾病，占幼年特发性关节炎(JIA)的10%-15%。国际类风湿学协会联盟对SJIA的判定标准是连续2周发热、短暂的皮疹以及慢性关节炎。然而在SJIA的早期，关节炎的症状表现得很少，甚至不存在。而其他的疾病，比如由感染引起的一些疾病，与SJIA有着相似的症状，这就使得SJIA的早期诊断难度大幅度增加。众所周知，早期的诊断是开展有效靶向治疗的重要方法，所以找到能够确诊早期SJIA的方法就显得尤为重要。

2019年4月，国际专业学术期刊Annals of the Rheumatic Diseases（IF=14.299）发表题为Molecular signature characterisation of different inflammatory phenotypes of systemic juvenile idiopathic arthritis的最新研究成果。研究者运用label free蛋白质组学定量技术、靶向蛋白质组技术（MRM-MS）和靶向免疫检测等技术分析了SJIA两种表型：SJIA∧syst组（发热/全身性疾病的SJIA患者）与SJIA∧poly组（有多发性关节炎但是无全身性疾病的SJIA患者）之间的分子特征，筛选到有效区分两种表型，及普通感染的生物标志物。

首先，作者统计了不同患者的临床数据，发现与SJIA∧syst组，即发热/全身性疾病的SJIA患者相比，感染患者的c -反应蛋白(CRP)、白细胞计数（WCC）和血沉水平同样高。SJIA∧syst组发热、发疹发生率最高，其次是感染组，最低的是SJIA∧poly组，即有多发性关节炎但是无全身性疾病的SJIA患者。感染组和SJIA∧poly组的关节疼痛和肝脾肿大发生率相似，但低于SJIA∧syst组患者。以上结果表明，单纯的从临床的数据区分SJIA患者与感染患者是有一定难度的。

Table 1 实验病人的临床数据

为了更好的区分SJIA的两种亚型以及感染组，作者对筛选样本进行了Label Free蛋白组学定量分析。分析显示SJIA∧syst组和SJIA∧poly组之间有41个差异蛋白，SJIA∧syst组和感染组之间有31个非重叠蛋白(共72个候选标志物)。

Figure 1 筛选样本的蛋白组学及免疫检测分析

接下来，作者对验证样本进行了靶向蛋白组学分析（MRM）。分析证实存在能够区分SJIA∧syst组和SJIA∧poly组，并能将SJIA∧syst与感染组分开的蛋白信号。在Figure 2 中展示了SJIA∧syst组和SJIA∧poly组中表现最好的个体标志物，以及每组最重要的标志物水平。

Figure 2 验证样本的蛋白组学及免疫检测分析

进一步，为了比较已知的生物标志物的表达，作者在验证样本中对单个标志物MRP8/14、S100A12、IL18、铁蛋白进行了ROC分析。分析后发现在区分SJIA∧syst组与感染组的程度上，S100A12和MRP8/14几乎与免疫分析panel表现相同。而区分SJIA∧syst组和SJIA∧poly组的最佳标志物为MRP8/14。

Figure 3 生物标志物信号的预测能力

在之前的分析中，作者发现CRP、A2GL、MRP8/14、AACT、myome是区分SJIA∧syst和SJIA∧poly的前5个鉴别性生物标志物；能够区分SJIA∧syst与感染组的前五名生物标志物是MRP8/14、IL18、S100A12,、IL1α、IL6。而MRP8/14是唯一的在两个表型以及感染组的区分中都排在前五的生物标志物。

为了更好地了解不同识别标志物之间的潜在关系，作者使用GeneMANIA平台进行了GO分析。分析结果展示了这些标志物彼此之间的多种关联。此外，随机森林模型中表现最好的标志物都与IL1信号通路中的IL1R2密切相关。这些标志物与IL1信号通路的联系在SJIA∧syst组与SJIA∧poly 组中更为显著，而在SJIA∧syst组与感染组的分辨中不是特别明显。

Figure 4 鉴别性血清标志物的相关性

综上所述，作者利用蛋白组学的检测鉴别了SJIA∧syst组与SJIA∧poly组，并且发现了SJIA两种表型之间的不同的生物标志物，从而加强了SJIA亚表型的生物学基础。此外，作者还找出了可以区分SJIA∧syst患者和感染患者的办法：使用MRM、ELISA和液相芯片检测或联合使用这三种方法可以检测生物标志物，从而提高了SJIA∧syst组与感染组的鉴别准确性。

这篇文章发现了SJIA患者与感染患者之间的差异蛋白质标志物，有助于早期的诊断，从而尽早开展靶向治疗。而作者对SJIA亚表型的区分则可能会提高对不同疾病阶段和病程的病理生理学的理解，这些结果为未来的治疗策略提供了有效的信息，不失为一篇疾病蛋白生物标志物鉴定的典型案例。