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AMM最新研究|降解BCL-XL并稳定和激活P53的新型Protac

已有 1026 次阅读 2022-9-19 11:30 |个人分类:AMM|系统分类:科普集锦

近日,美国亚利桑那大学药学院王卫教授团队,Acta Materia Medica上发表了题为"MDM2-BCL-XL PROTACs enable degradation of BCL-XL and stabilization of p53‍"的研究论文(http://doi.org/10.15212/AMM-2022-0022)。

 Bcl-XL蛋白是Bcl-2家族中的重要一员,在许多肿瘤疾病中,过度表达的Bcl-XL 是癌细胞抵抗细胞凋亡的原因之一。使用小分子抑制剂阻碍过度表达的Bcl-XL 的活性已经成为研发抗肿瘤药物的有效策略。其中,ABT-263 (navitoclax)是一个Bcl-2和Bcl-XL的双重抑制剂,能有效地抑制实体瘤和血液瘤的生长。然而,由于其所带来的的副作用,ABT-263并没有被美国FDA批准临床使用。

 靶向蛋白降解(PROTAC)是一种新的治疗肿瘤和其它疾病的手段,本文作者通过该技术,选用MDM2抑制剂,Nutlin-3,作为E3连接酶配体,开发具有双重功能的Bcl-XL降解剂。不同于其他广泛使用的E3连接酶,例如报道的基于VHL为E3连接酶的Bcl-XL降解剂,MDM2蛋白本身也会抑制促凋亡蛋白(p53)的活性。因此,作者设计的ABT-263-Nutlin-3小分子降解剂BMM4既可以通过泛素化途径靶向降解目的蛋白Bcl-XL,又可以抑制抗凋亡蛋白MDM2的活性,从而激发促凋亡蛋白p53的活性。通过体外不同肿瘤细胞系,BMM4对于Bcl-XL具有一定的降解活性,而且可以稳定和激活MDM2下游蛋白p53、p21的活性(图1)。

图1

 由于Bcl-XL抑制剂被广泛用于血液瘤的相关临床研究中,作者检测了BMM4对Molm-13(急性髓性白血病细胞系)的促凋亡作用。结果表明,BMM4能够有效地促进Molm-13细胞的凋亡。并且当与Bcl-2抑制剂(ABT-199)联合使用时,更有效地诱导肿瘤细胞凋亡(图2)。

图2

  综上所述,该研究开发了一种新型的双功能Bcl-XL降解剂。与之前的小分子抑制剂和降解剂不同的是,BMM4可以同时抑制MDM2的活性,激发下游促凋亡蛋白。该研究为研发有效的治疗白血病相关疾病提供了一个新思路。




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