住院期间COVID-19患者肠道菌群的变化

Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization

Gastroenterology [IF:17.373]

September 2020, Pages 944-955.e8，Original Research

DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048

第一作者：Tao Zuo^1,2,3,∗, Fen Zhang^1,2,3,∗, Grace C.Y. Lui^1,2,3,∗,

通讯作者：Paul K.S. Chan(chan@cuhk.edu.hk)^1,5, Siew C. Ng(siewchienng@cuhk.edu.hk)^1,2,3,∗

其它作者：Yun Kit Yeoh,1,5 Amy Y. L. Li,3
Hui Zhan,1,2,3 Yating Wan,1,2,3 Arthur C. K. Chung,1,2,3 Chun Pan Cheung,1,2,3 Nan Chen,1,2,3
Christopher K. C. Lai,5 Zigui Chen,5 Eugene Y. K. Tso,6 Kitty S. C. Fung,7 Veronica Chan,6
Lowell Ling,8 Gavin Joynt,8 David S. C. Hui,3,4 Francis K. L. Chan,1,3

作者单位：

¹ 香港中文大学医学院肠道菌群研究中心，中国，香港，沙田 (Center for Gut Microbiota Research, Faculty of Medicine, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong, China)

² 香港中文大学，李嘉诚健康科学研究所，消化疾病研究所，消化系统疾病国家重点实验室，中国，香港，沙田 (State Key Laboratory for Digestive Disease, Institute of Digestive Disease, Li Ka Shing Institute of Health Science, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong, China)

³ 香港中文大学医学院药物与治疗学系，中国，香港，沙田 (Department of Medicine and Therapeutics, Faculty of Medicine, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong, China)

⁵ 香港中文大学微生物系，香港沙田 (Department of Microbiology, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong, China)

热心肠日报

https://www.mr-gut.cn/papers/read/1075254450

香港中文大学团队：新冠患者的肠道菌群特征

创作：mildbreeze 审核：mildbreeze 06月01日

1. 纳入15例新冠患者，分析住院期间的粪便宏基因组，并与6例普通肺炎和15例健康对照进行对比；
2. 与健康人相比，新冠患者住院期间的粪便菌群中机会致病菌增多、有益微生物减少，这种菌群失调可持续至咽拭子转阴和呼吸道症状消退后；
3. 疾病程度与基线时的粪芽孢菌属、多枝梭菌、哈氏梭菌丰度正相关，与普氏粪杆菌负相关；
4. 能降低鼠肠道ACE2表达的Bacteroides dorei、多形拟杆菌、马赛拟杆菌和卵形拟杆菌，与患者粪便新冠病毒的载量负相关。

主编推荐语

mildbreeze: 新冠病毒能感染胃肠道，但与肠道菌群的关联并不清楚。香港中文大学Siew C .Ng和Paul K.S. Chan与团队在《Gastroenterology》发表的一项新研究，揭示了COVID-19患者住院期间的肠道菌群特征，及其与疾病程度和粪便病毒载量的关联。这些发现提示，靶向调节肠道菌群或许是改善COVID-19的新思路。

摘要

背景与目标

尽管严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染胃肠道组织，但肠道共生微生物在感染的易感性和严重性方面的作用知之甚少。我们调查了住院期间SARS-CoV-2感染患者粪便微生物群的变化，以及与病毒的严重程度和粪便脱落的关系。

方法

2020年2月5日至2020年3月17日，我们对香港15例冠状病毒病2019（COVID-19）患者的粪便样本进行了宏基因组测序分析。从住院到出院为止，每周收集粪便样本2-3次。 疾病分类为轻度（无影像学证据的肺炎），中度（存在肺炎），重度（呼吸速率≥30/分，或呼吸周围空气时氧饱和度≤93％）或重症（呼吸衰竭，需要机械通气，休克或需要重症监护的器官衰竭）。我们将微生物组数据与来自社区获得性肺炎的6位受试者和15位健康个体（对照）的微生物组数据进行了比较。我们评估了肠道微生物组概况与疾病的严重程度以及SARS-CoV-2粪便脱落的变化。

结果

与对照组相比，COVID-19患者的粪便微生物群发生了显著变化，其特点是在住院期间以及住院期间的所有时间点，机会病原体的富集和有益功能的减少。即使清除了SARS-CoV-2（由咽拭子确定）并缓解了呼吸道症状后，枯竭的共生菌和肠道营养不良仍然持续。 Coprobacillus，Clostridium ramosum和Chostridium hathewayi的基线丰度与COVID-19严重程度相关。 Faecalibacterium prausnitzii（一种抗炎细菌）的丰度与疾病严重程度之间呈负相关。在住院过程中，下调鼠肠道中血管紧张素转化酶2（ACE2）的表达的dolli拟杆菌，thetaiotaomicron拟杆菌，massiliides拟杆菌和ovatis拟杆菌都与SARS-CoV-2负载呈负相关。

结论

在一项针对15名COVID-19患者的初步研究中，我们发现与对照组相比，住院期间粪便微生物组存在持续变化。粪便微生物群改变与粪便水平SARS-CoV-2和COVID-19严重程度有关。改变肠道菌群的策略可能会降低疾病的严重程度。

方法

研究对象和设计

这项前瞻性研究涉及15例因实验室确诊SARS-CoV-2感染而住院的COVID-19患者，6例因社区获得性肺炎而住院的患者（肺炎对照）和15例健康个体（健康对照）（表1，补充表1，图1）。 SARS-CoV-2感染已通过当地医院和公共卫生实验室服务进行的连续两次针对RdRp基因不同区域的逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）测试得到证实。肺炎对照是接受社区获得性肺炎的患者，该肺炎在2个呼吸道样本中SARS-CoV-2 PCR呈阴性。 COVID-19和肺炎对照的患者被收治于威尔斯亲王医院或香港联合基督教医院。健康对照者是没有一般病史或在过去3个月内没有接受抗生素治疗，并且检测出SARS-CoV-2阴性的个体。在2020年2月5日至3月17日之间招募了所有受试者。COVID-19感染的严重程度分类为（1）轻度，如果没有肺炎的影像学证据； （2）中度，如果出现肺炎以及发烧和呼吸道症状； （3）严重，如果呼吸速率≥30/ min，呼吸环境空气时氧饱和度≤93％，或者PaO2 / FiO2≤300mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）;或（4）如果需要进行机械通气的呼吸衰竭，休克或需要重症监护的器官衰竭至关重要。该研究已获得香港中文大学-新界东群集临床研究伦理委员会的批准（2020.076）。所有患者均提供知情同意书以参加本研究。数据包括人口统计，实验室结果，影像学结果和药物治疗，均从香港医院管理局临床管理系统中的电子病历中提取。每周连续2-3次从COVID-19患者的粪便样品中收集样品直至出院。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。

表1. 个体特征

Table 1. Subject Characteristics

注：值以数字（百分比）和中位数（四分位间距）表示。

图1. COVID-19（n = 15）患者的粪便样本收集，SARS-CoV-2 PCR检测结果和住院时间的示意图

“CoV”表示患有COVID-19的患者。 连续收集粪便标本，进行宏基因组学测序和SARS-CoV-2病毒定量RT-PCR测试。 “D0”表示住院后收集第一份粪便的基准日期； 以下以“D”开头的时间点代表自收集粪便以来的天数。 “ + ve咽拭子”：SARS-CoV-2病毒在鼻咽/咽喉/合并拭子中的第一个阳性结果； “ -ve喉拭子”：SARS-CoV-2病毒在连续2次鼻咽/喉/池拭子阴性试验中首次阴性，然后出院。

粪便SARS-CoV-2病毒载量的检测

使用实时RT-PCR测定法测量粪便中的SARS-CoV-2病毒载量。使用QIAamp Viral RNA Mini Kit（Qiagen，Hilden，德国）从粪便样本中提取病毒RNA。将0.1g粪便悬浮于1 mL病毒运输培养基（以1:10稀释）中，并以4000g离心20分钟。按照制造商的规定，将滤液的等分试样的140 μL作为起始原料。使用实时RT-PCR定量SARS-CoV-2 RNA。引物探针组N1（2019-nCoV_N1-F：5ʹ-GAC CCC AAA ATC AGC GAA AT-3ʹ，2019-nCoV_N1-R：5ʹ-TCT GGT TAC TGC CAG TTG AAT CTG-3ʹ和2019-nCoV_N1-P ：由美国疾病控制和预防中心设计的5ʹ-FAM-ACC CCG CAT TAC GTT TGG ACC-BHQ1-3ʹ从Integrated DNA Technologies（爱荷华州科拉维尔）购买。 1步实时RT-PCR反应包含10μL提取物，4μL TaqMan Fast Virus 1-Step预混液（Applied Biosystems，Foster City，CA），最终反应体积为20μL。引物和探针的浓度分别为0.5μM和0.125μM。使用StepOnePlus进行25°C 2分钟，50°C 15分钟，95°C 2分钟，然后45个95°C 15秒和55°C 30秒的循环条件实时PCR系统（Applied Biosystems）。基于标准曲线，将实时RT-PCR的循环阈值转换为病毒RNA拷贝，该标准曲线是由含有完整N基因的已知拷贝质粒的10倍系列稀释液制备的（2019-nCoV_N_Positive Control; Integrated DNA Technologies）。如果循环阈值超过39.9个循环，则将样品视为阴性。实时RT-PCR的检测限为347拷贝/ mL。

粪便样品的微生物基因组测序

将约0.1 g粪便样品用1 mL二次蒸馏的H2O预先洗涤，并通过在13,000g下离心1分钟沉淀。随后，按照制造商的说明，使用Maxwell RSC PureFood GMO和Authentication Kit（Promega，麦迪逊，威斯康星州）从沉淀物中提取粪便DNA。简而言之，将粪便沉淀物加入1mL的CTAB缓冲液中并涡旋30秒，然后将样品在95℃加热5分钟。之后，将样品与珠子以最大速度彻底涡旋15分钟。然后，向样品中加入40μL蛋白酶K和20μL RNase A，并将混合物在70°C孵育10分钟。然后通过以13,000g离心5分钟获得上清液，并将其加入到Maxwell RSC机器中进行DNA提取。使用Nextera DNA Flex库制备试剂盒（Illumina，San Diego，CA），对提取的DNA进行DNA库构建，通过末端修复，在尾巴上添加A，纯化和PCR扩增的过程完成。随后，在香港中文大学微生物群研究中心的内部测序仪Illumina NextSeq 550（150个碱基对配对的末端）上对文库进行测序。原始序列读数经过滤并使用Trimmomatic v0.3624进行质量修剪，如下所示：（1）修剪低质量碱基（质量得分<20）； （2）去除短于50个碱基对的读数； （3）去除测序接头。使用带有默认参数的Kneaddata（参考数据库：GRCh38 p12）过滤污染的人类读长。使用MetaPhlAn2（V2.9）通过将读段映射到进化枝特异性标记进行细菌群落的分析。

统计分析

来自MetaPhlAn2的相对丰度数据被导入到R v3.5.1中。基于Bray-Curtis差异（使用vegan 包）（v2.5-3），对各组之间所有基线粪便微生物群以及病程中每个COVID-19病例中的连续粪便微生物群进行了非度量多维尺度分析。使用线性模型多元关联（MaAsLin）识别COVID-19患者（包括或不包括抗生素治疗），社区获得性肺炎和健康对照之间的细菌分类群。通过Spearman相关分析来关联基线时COVID-19严重程度为7例未使用抗生素的患者的微生物组谱，并将15例COVID-19患者的纵向粪便SARS-CoV-2负荷与时间点匹配的细菌谱相关联，同时调整了混杂因素。

资料可用性

宏基因组测序数据集已以BioProject登记号PRJNA624223存入国家生物技术信息序列存储中心。

结果

COVID-19中的粪便微生物组改变

在15例COVID-19患者中，有7例为初次使用抗生素（COVID-19 [abx-]），8例在基线时定义为经验性抗生素（COVID-19 [abx +]）（定义为住院后首次收集粪便的日期） 。 COVID-19，肺炎对照和健康对照患者的中位年龄分别为55岁，50岁和48岁。分别有40％和100％的COVID-19和肺炎对照患者具有潜在的合并症（表1，补充表1）。所有COVID-19的患者均出现呼吸道症状，但只有1例出现腹泻。住院期间无患者出现胃肠道症状。在COVID-19和肺炎病例中，住院时间的中位数为21±2.4天（平均值±SE）。

为了了解构成SARS-CoV-2感染基础的肠道微生物组的变化，我们将COVID-19患者的基本粪便微生物组与健康对照和肺炎对照进行了比较，并根据年龄，性别，抗生素使用和合并症进行了调整。与对照组相比，未使用过抗生素的COVID-19患者富含已知引起菌血症的机会病原体[27,28]，包括梭状芽胞杆菌，粘性放线菌和诺氏拟杆菌（表2）。与COVID-19（abx-）患者相比，COVID-19（abx +）患者表现出多种细菌种类的进一步消耗，这是有益于宿主免疫的共生菌，包括普氏杆菌，拉氏螺旋藻细菌5_1_63FAA，直肠真细菌，Ruminococcus obeum和Dorea formicigenerans。 （表2）。无论使用哪种抗生素，即使在鼻咽拭子和粪便中清除了SARS-CoV-2病毒，并且呼吸道症状得到缓解，在病程中也始终存在COVID-19患者中代表性不足的细菌种类，或者以非常低的丰度存在。 （补充图1-6）。

表2. COVID-19患者的肠道微生物组特征

Table 2. Gut Microbiome Features in Patients With COVID-19

在所有宿主因素中，COVID-19感染对肠道微生物组的影响最大（PERMANOVA检验，R2 = 0.066，P = 0.002，图2A），其次是高脂血症，肺炎和抗生素，而年龄和性别则显示 对肠道微生物组改变无明显影响（图2A）。 在整个微生物组群落水平上，健康受试者的粪便微生物组聚集在一起，而COVID-19（abx-）患者的粪便微生物组分别聚集（PERMANOVA检验，P = .001），并且异质性更高（图2B）。 COVID-19患者的抗生素治疗与更多样化的微生物组配置相关，并伴随着肠道微生物组从健康微生物组进一步转移（图2B）。

图2. COVID-19患者的肠道微生物组变化和整个病程的纵向变化

（A）通过PERMANOVA检验确定的受试者元数据在肠道微生物组组成中的作用大小。 ∗∗ P <.01; * P <.05。 （B）基于Bray-Curtis差异的NMDS（非度量多维标度）图查看的COVID-19中的微生物组群落变化。在健康对照组（n = 15），COVID-19（abx-，n = 7），COVID-19（abx +，n = 8）和肺炎对照组（n = 6）之间比较了微生物组。 （C）在疾病过程中，COVID-19患者的肠道微生物组与健康对照组的相似性。微生物组差异计算为Bray-Curtis差异。灰色区域表示健康对照的肠道微生物群之间的Bray-Curtis差异范围，黑色实线表示健康个体之间的中值差异。 “ CoV”表示患有COVID-19的患者。 “ D0”表示住院后收集第一份粪便的基准日期；以下以“ D”开头的时间点代表自基线粪便收集以来的天数。

接下来，我们探讨了从SAR-CoV-2感染中恢复过来是否与肠道微生物组恢复到与健康个体相似的群落水平有关。总体而言，在疾病过程中和清除SARS-CoV-2后，所有COVID-19患者的肠道微生物组均保持稳定，但与健康对照组明显不同（图2C）。尽管随着时间的流逝，5名COVID-19患者（CoV1、4、7、11、15）的微生物组显示出更接近健康微生物组，但随着时间的推移，CoV3、5、8、10和12患者与健康微生物组变得越来越不同（补充图7）。在最后一次随访中，尽管通过鼻咽拭子或深喉唾液的SARS-CoV-2阴性试验确定了SARS-CoV-2感染的清除率，但这10例患者的肠道微生物组仍与健康对照大不相同（图2C，补充图7）。值得注意的是，患者CoV4在第5天出院，但他的肠道微生物组在第22天与健康个体持续存在差异。

基线肠道微生物组和COVID-19的疾病严重程度

为了解基线肠道微生物组是否会影响COVID-19的严重性，我们评估了7例未使用过抗生素的COVID-19病例中，基线粪便微生物组与COVID-19严重性（轻度，中度，严重或严重）之间的关联。 共发现23种细菌类群与COVID-19疾病的严重程度显着相关，其中大多数（23种中的15种）来自厚壁菌门（表3）。 其中，有8位和7位厚壁菌门成员与疾病严重程度呈正相关和负相关。 这些数据与一份报告一致，该报告表明不同的厚壁菌门细菌在上调或下调鼠肠中ACE2表达方面具有多种作用。21我们发现肠道的厚壁菌门细菌与COVID-19严重程度相关联，这一发现突出了细菌成员在肠道中的潜在重要性，调节人类对SARS-CoV-2感染的反应。

表3. 肠道细菌与COVID-19严重程度的相关性

Table 3. Correlation of Gut Bacteria With COVID-19 Severity

厚壁菌门中的三个细菌成员，即共杆菌属，种梭状芽胞杆菌和梭状芽胞杆菌，是与COVID-19疾病严重程度呈正相关的厚壁菌门（Spearman相关系数Rho> 0.9，P <.01，表3）。 R. ramosum和C. hathewayi都与人类感染和菌血症有关。重要的是，业已证明，共杆菌属细菌能强烈上调小鼠肠道中ACE2的结肠表达。相反，有2种有益物种，Alistipes onderdonkii和普氏杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）是厚壁菌门，与COVID-19严重程度呈负相关（表3）。阿利斯贝斯菌种是吲哚阳性的，参与5-羟色胺前体色氨酸的代谢和维持肠道免疫稳态，而普氏弗氏杆菌具有抗炎作用。尽管我们无法确定这些细菌在疾病发病机理或发病机理中的作用或预防作用。我们的数据强调了细菌在确定对SARS-CoV-2感染的反应以及宿主中感染强度方面的潜在作用。

粪便SARS-CoV-2病毒载量和肠道细菌丰度

15例患者中有11例在住院时粪便中发现了SARS-CoV-2核酸（通过RT-PCR确定的中位数为3.86×103拷贝/ mL接种物），其中5例随时间清除了SARS-CoV-2病毒（图3A）。我们调查了在住院期间肠道细菌是否与粪便SARS-CoV-2负荷有关。在所有粪便样本中，总共鉴定出14种细菌与SARS-CoV-2的粪便病毒载量显着相关（图3B）。其中，有6个物种来自拟杆菌，来自四种拟杆菌属，包括多形拟杆菌，thetaiotaomicron拟杆菌，马氏拟杆菌和卵形拟杆菌，与粪便SARS-CoV-2负载呈显着负相关（所有Spearman相关系数Rho <-0.2，P <.05，图3B）。有趣的是，所有这四个物种都与鼠结肠中ACE2表达的下调有关。综上所述，这些数据表明，拟杆菌属物种可能通过阻止宿主通过ACE2进入而在对抗SARS-CoV-2感染中具有潜在的保护作用。相比之下，红毛线菌科细菌2_2_44A与粪便SARS-CoV-2负荷表现出最强的正相关（Spearman相关系数Rho = 0.89，P = .006，图3B）。 考虑到Erysipelotrichaceae 的基线丰度与COVID-19严重程度密切相关（Spearman相关性Rho = 0.89，P = .006，表3），肠Erysipelotrichaceae 可能与胃肠道的炎症相关疾病有关。在增加宿主肠道SARS-CoV-2感染中起作用。

图3.在整个病程中，COVID-19患者的肠道细菌与粪便SARS-CoV-2脱落之间的相关性

（A）COVID-19患者粪便病毒载量的纵向变化。 （B）细菌与疾病过程中粪便病毒载量显著相关，如Spearman相关检验所确定。

Figure 3. Correlation between gut bacteria and fecal SARS-CoV-2 shedding in patients with COVID-19 over the disease course. (A) Longitudinal changes in fecal viral loads of patients with COVID-19. (B) Bacteria significantly associated with fecal viral load during disease course, as determined by Spearman correlation test.

讨论

我们首次表明，COVID-19患者的肠道微生物组受到干扰。 即使在初次使用抗生素治疗的COVID-19患者中也观察到这种变化，其特征在于机会病原体的丰富和有益功能的消耗（图4）。 尽管清除了SARS-CoV-2病毒，但大多数患者中COVID-19中有益种类的丧失仍持续存在，这表明暴露于SARS-CoV-2感染和/或住院治疗可能对肠道微生物组具有更持久的有害作用。

图4. COVID-19中肠道微生物组改变的示意图

在健康个体中，肠道微生物组中普遍存在Eubacterium，Faecalibacterium prausnitzii，Roseburia和Lachnospiraceae类群。但是，COVID-19患者的肠道微生物组的特征在于机会病原体的富集和肠道内共食的消耗。即使在清除/恢复SARS-CoV-2感染后，这种肠道异位症仍会在COVID-19病程中持续存在。 Coprobacillus，Ramsum和Clostridium hathewayi细菌的粪便基线含量与COVID-19严重程度呈显着相关，而消炎细菌Faecalibacterium prausnitzii显示呈负相关。已知下调鼠肠中ACE2表达的四个拟杆菌属成员，包括dorei拟杆菌，thetaiotaomicron拟杆菌，massiliides拟南芥和卵形拟南芥，与COVID-19患者的粪便SARS-CoV-2病毒载量呈显着负相关。

研究表明，呼吸道病毒感染可以改变肠道微生物组，例如流感和呼吸道合胞病毒引起的肺部感染。病毒感染使患者易患继发性细菌感染，而继发细菌感染的临床病程更为严重。 我们发现，COVID-19患者的肠道微生物组中富集了许多病原体和机会病原体，包括梭状芽胞杆菌，诺氏芽孢杆菌，粘液曲霉，以及梭状芽孢杆菌较高的基线丰度与与COVID-19严重程度的相关性。这些细菌大多数是与菌血症相关的细菌，表明由于潜在的继发细菌感染而导致严重疾病进程的易感性。我们还在COVID-19患者的肠道中发现了口腔和上呼吸道黏膜曲霉的机会病原体，它的存在表明肠外微生物进入或传播到肠道。

最近，一项研究提供了直接证据，表明SARS-CoV-2可以与人ACE2结合作为宿主切入点。ACE2在肠中高表达，尤其是在健康受试者的结肠细胞和炎症性肠病患者中，并可以调节氨基酸运输，微生物生态学和肠道炎症。有趣的是，已证明拟杆菌属物种下调了鼠结肠中的ACE2表达，而厚壁菌门物种在调节ACE2表达方面表现出不同的作用。我们发现，拟杆菌属物种的基线丰度，与COVID-19严重程度呈负相关的A. onderdonkii和B. ovatus，以及Bacteroidetes属的Bacteroides属中的4个种（B. dorei，B. thetaiotaomicron，B. massiliensis和B. ovatus）与粪便 SARS-CoV-2的病毒载量呈负相关（图4）。其中，有报道称B. dorei抑制结肠ACE2表达并校准宿主的免疫反应。据报道，老年患者和与之相关的潜在慢性疾病患者的SARS-CoV-2死亡率和发病率最高。患有高血压，肥胖症，糖尿病和冠状动脉疾病等炎症。有趣的是，据报道这些受试者的拟杆菌属含量也比健康个体低。这些发现总共表明，个体的肠道微生物组构型可能会影响受试者对SARS-CoV-2感染的易感性和反应。

在严重的COVID-19中，与高炎症状态相关的细胞因子谱的特征是干扰素-γ诱导蛋白和其他细胞因子的增加。鉴于对COVID-19的有限行之有效的治疗，了解SARS-CoV-2感染中的宿主细胞因子途径和微生物群与细胞因子反应的相互作用对于开发新的治疗方法至关重要。

这项探索性研究的一个主要限制是样本量中等。尽管分配COVID-19与肠道营养不良之间的因果关系需要更大的验证研究，但该初步研究提供了第一个数据，以检验SARS-CoV2感染对肠道微生物组组成和动力学的影响。我们尝试调整年龄，性别，治疗方法和合并症等因素，这些因素可以解释观察到的数据差异。由于我们仅包括患有中度/重度疾病的住院患者，因此这些发现可能不适用于所有COVID-19病例，包括那些患有轻度或无症状COVID-19的病例。住院后收集的用于微生物组分析的基线不代表COVID-19发作时的真正基线微生物组，也不代表疾病发作前的基线微生物组。进一步的研究应前瞻性地包括无症状的受试者，如果感染了SARS-CoV-2，应在疾病发作时，病程中以及发现后的长期随访，以阐明微生物组变化在SARS-CoV-2感染和感染后恢复中的作用。

使用经验性抗生素（在引起继发细菌感染的SARS-CoV-2最初暴发中很常见）导致COVID-19患者进一步致死共生共济失调和肠道营养不良，我们的数据支持避免不必要的抗生素治疗病毒性肺炎，因为抗生素可以消除有益细菌并削弱肠道屏障。此外，抗生素驱动的肠道微生物组扰动可以改变人对疫苗的免疫力。改善未来免疫干预措施的有效性，例如作为疫苗，应考虑通过调节肠道微生物组来对抗COVID-19。促进健康的微生物组的一种方法可能包括通过饮食变化促进微生物相互作用和减少促炎状态来提高肠道丁酸生产的措施。

总之，我们的研究提供了COVID-19中肠道微生物组营养不良的长期证据，以及与粪便SARS-CoV-2病毒脱落和疾病严重程度的关系。 这些数据突出了一个新概念，即新颖且靶向的肠道菌群调节方法可能代表COVID-19及其合并症的治疗途径。

引文

Tao Zuo, Fen Zhang, Grace C. Y. Lui, Yun Kit Yeoh, Amy Y. L. Li, Hui Zhan, Yating Wan, Arthur C. K. Chung, Chun Pan Cheung, Nan Chen, Christopher K. C. Lai, Zigui Chen, Eugene Y. K. Tso, Kitty S. C. Fung, Veronica Chan, Lowell Ling, Gavin Joynt, David S. C. Hui, Francis K. L. Chan, Paul K. S. Chan & Siew C. Ng. (2020). Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 159, 944-955.e948, doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048