转眼自己使用光遗传工具做研究工作也已经有五个年头，亲眼从国内连个质粒都找不到，一切工具都要自己动手制作，到现在成为一种神经环路研究的通用工具，甚至把魔爪伸进细胞生物学的菜园子，我常常也感到惊讶，直到今天，有时我自己也会质疑光遗传学的科学意义，但不可否认，作为一种研究工具，它看起来是如此成功，也给这个行业外的人很多文学描述的空间。很多大牛都写了reviews来纪念这样的一段历程，作为一个辛勤做实验的小菜鸟，也许可以回首看看。

简单说，探索神经环路，在细胞水平上操纵神经元活动的工具由来已久，从电压钳到膜片钳，从插一根很粗的电极做刺激源，到各种精细的电极，但是面对神经元数量比银河系的星星还多的脑，我们也只能承认自己无能，过去几十年，我们搞清楚的脑屈指可数，线虫在很大程度上我们搞清楚了它的神经系统细胞之间的联系，但是，比线虫更复杂的果蝇，我们只好承认自己无能，怎么简单描述一下这个根本问题呢？从线虫来看，线虫只有几百个神经元，这些细胞之间的联系比较容易map，一点点把他们搞清楚，果蝇有30万个神经元，这些神经元的联系对于现在的研究手段而言，是一个巨大的challenge,根本不可能在有限的时间内把果蝇所有细胞间联系搞清楚进而精确阐释果蝇所有行为的细胞结构基础。哺乳动物呢？更加不可能。人类呢？目前的工具也是完全不可能的。

光遗传学作为一个伸经科学的研究工具，就是在这种背景下产生的，彼时大部分实验室要想在研究中刺激某个脑区的神经元，几乎是不可能的，如果想选择性刺激某几种神经元，更加不可能，那时的在体刺激办法就是使用电极，一刺激一大片，各种细胞一起刺激。而光遗传学带来两个改变1. 可以使用遗传学办法在特定类型的细胞内表达光敏感通道，这样光导入时只会激活一种类型的细胞 2. 快速地改变神经元的膜电位状态，使用光操作神经元活动有可能实现比较高的时空分辨率。辞职和使用金属电极相比，带来更多的改变是可以非常快速地操作某种类型的细胞，更加精细的光学方案，有可能更精细的操纵细胞的电活动。

光敏感蛋白看起来是如此前途光明，以至于很多labs都愿意花费大把的时间改造它，为它开发合适的光源，改造他的蛋白使其通透不同的离子，改变激活通道的光的波长，经历过数年的持续演进，光遗传学蛋白不但没有像其它一样昙花一现的技术一样被人遗忘，反而成为能够快速操纵众多生理活动的新宠。作为一些列大规模突变的结果，光遗传学工具能够精确的兴奋或者抑制神经元的活动，除此以外，更多的工作把光遗传蛋白与信号通路通路蛋白融合，使光遗传蛋白能够从神经科学脱胎而出，进入细胞生物学领域，这些工具包括操纵cAMP，cGMP，IP3，Erk等，几乎所有重要的细胞信号通路，都逐步纳入光操作的版图。还有人讲光遗传学与crispr技术融合，用光操控基因的编辑。

除了持续地改变这个蛋白，光遗传学工具方面做出了持续的演进，完善的激光刺激方案逐渐成熟，更精细光光学方案也逐渐出现：1. 无线刺激，因为光纤对动物行为的干预，所以无线刺激方案提供了极大便利，很多homemake和商用的遗传方案都涌现出来，国内外很多商业机构和实验室都尝试使用无线刺激方案。 2. DMD DMD是一种应用于投影仪的芯片，它能够一个像素一个像素控制每个像素的光的强度和波长，这意味着你可以刺激十几个神经元而不会影响其它细胞，就像你在墙上投射下幻灯片一样，DMD芯片是可以编程的，你就可以精确控制每个像素的光的强度和波长，甚至做出精确控制每个细胞的DMD芯片也并不是不可能的。4. 光刺激闭环方案。在发展之初，光刺激只是独立方案，越来越多的实验需求要求光刺激机器与其它电生理和行为学工具互通和互操作，这个光源最好可以编程，并且编程语言为神经科学家熟知。从光遗传学衍生出与之配合的其它技术的互操作非常重要，这对于编程设计一个整体实验至关重要。另一方面，精确使用光的办法在体观察神经元活动的光记录系统也慢慢成熟。

光遗传学的未来会怎样呢？也许我们想象下，从应用角度看，光遗传学或许会让很多精神疾病得到有效干预。从解决神经科学的基本问题，搞清楚脑结构的基本命题出发，现在的光遗传工具在效率上几乎无法解决这样的问题，所以大概从DMD芯片这样的技术持续演进，能够发展出更加自动精细的光学操作，另外其实解决这些问题需要的不是人工一点点去分析环路，而是结合机器视觉能够让机器自动进行分析，这就是需要光记录，光遗传和机器视觉的有机结合。

我个人也常常怀疑这个技术会演进多久，但是它的持续进步逐步打消了我的怀疑，我相信这个东西会和现有技术有机融合，逐步成为能够精确操作脑的一个完整的系统。