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吸入式胰岛素的历史

已有 1182 次阅读 2022-9-27 12:42 |个人分类:医药|系统分类:观点评述


一、第一个吃螃蟹的吸入式胰岛素Exubera

对口服药效果不佳的糖尿病患者来说,虽然心理上多较抗拒,但注射胰岛素是确切的治疗方式,不过,长期注射会引发一些皮肤不适等症状。由于胃肠道中酸、酶及微生物的降解破坏,胰岛素难以实现口服给药。而肺部表面积大,血流丰富,且药物经肺吸收可避免肝脏首过效应,所以吸入式胰岛素( inhalable insulin)可以作为一种替代选项。

早在1980年代,Nektar Therapeutics 公司就开发了一种吸入式胰岛素制剂,后来转让给了辉瑞(Pfizer)公司和赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司,两家企业合作,开发出一款胰岛素吸入粉雾剂。

2006年本品上市前夕,辉瑞公司支付给赛诺菲-安万特公司13亿美元,获得了本品的全球独家权益。本品于 2006 1 月获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市,商品名Exubera ,可用于餐前使用控制血糖。Exubera 的药代数据,并不如注射用胰岛素,只不过没了注射用药的痛感。它每月的胰岛素费用约188美元,这让保险公司怀疑它的性价比。

另外这一产品外形较大,在聚餐时使用,较为引人注目,并且携带不便。而糖尿病注射笔外形非常小,携带方便。

由于本品是吸入给药,常见的不良反应都以呼吸道反应为主,如咳嗽、咽喉疼痛。所以吸入式胰岛素不建议给吸烟或有哮喘病史的患者使用,以免加重原有症状。

不能忽视的是,医生或者患者,需要接受至少半个小时的培训,才能正确使用Exubera 。患者应用前,还必须进行肺安全指标检测,并且要定期检查肺功能。

吸入式药物,最大的问题是剂量问题。Exubera 刚上市,美国的ISMPinstitute of safe medication practices)组织,认为辉瑞公司这一产品在剂量方面是错误的。并且,很多患者,虽然接受了培训,在使用该药时,仍有部分剂量遗留在吸入装置内,最高达到30%。这严重影响了药物疗效。

2006Exubera销量不到2000万美元,2007年前9个月,销量才1300万美元,其中第二季度只有400万美元。销量每况愈下,辉瑞公司决定止损退出,宣布将本品退市。辉瑞公司将全部权益退还给了Nektar Therapeutics 公司,另支付了1.35亿美元分手费给对方,以终止双方所有的合同。

因为这一产品的失败,辉瑞公司损失了28亿美元。受这一事件影响,礼来公司与诺和诺德本来也开发了类似的吸入式胰岛素,并且进入了临床III期阶段,但还是在2008年左右终止研发。

二、追逐前浪继续摸索的Afrezza

不过,有一款尚在临床II期的吸入式胰岛素,却没有动摇,坚持下来。它就是Afrezza继辉瑞Exubera之后全球第2只上市的吸入胰岛素产品。

 MannKind 公司是Afrezza的研发商。因为Exubera的前车之鉴,MannKind 公司仔细研究后,决定更换吸入装置。他们认为,Exubera的吸入装置像一个“迷你灭火器”,对患者太不友好。

新开发的Afrezza 吸入剂的吸入装置,就像个哨子,非常小巧,容易使用,患者花费不到一分钟的时间就可以学会如何使用这种胰岛素。而且,它的血药浓度,与餐后血糖的变化曲线类似,理论上效果也因此有提升。

2011年,MannKind 公司提交上市申请,但FDA因为它更换了吸入装置,所以要求它补充更多的临床数据。经过补充临床,20146月,FDA批准了Afrezza上市,允许它用于I型和I型糖尿病,只不过,患有哮喘、COPD或肺癌的糖尿病患者不得使用。

MannKind 公司信心满满,而赛诺菲-安万特也认为这一产品能够打破Exubera带来的不良影响,成为一个重磅产品。双方签订协议,赛诺菲-安万特公司支付给MannKind 公司1.5亿美元现金,获得了Afrezza的全球生产、营销权益。并且双方以 6535的比例分配Afrezza的净利润。

但让人失望的是,2015年前3个季度,本品只有540万美元的销量。并且,患者在使用时,仍会出现咳嗽等不良反应。当年第三季度,赛诺菲-安万特公司花了375万美元的广告费,却只得到200万美元的销量,于是萌生退意,把全部权益还给了MannKind 公司。而MannKind 公司的股份,也暴跌到1美元左右。不过,MannKind 公司坚持把产品做到了今天。

这两个产品给我们启示是:

1、吸入式药物的粒径、装置,有优化的空间。

2、需要开发肺部、呼吸道友好型的辅料,降低副反应。

3、疗效与价格比,永远是药物市场最关键的。

 

 




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