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科利毒素(Coley’s Toxins):癌症免疫疗法投石问路 精选

已有 14728 次阅读 2017-5-10 14:41 |个人分类:医药|系统分类:观点评述| 放射治疗, 洛克菲勒, 科利毒素, 癌症免疫, 纪念医院


科利毒素(Coleys Toxins:癌症免疫疗法投石问路

1890年夏,美国新泽西州的17女孩伊丽莎白·达希尔(Elizabeth Dashiell)乘火车横穿美国。在旅途中,她的手受了伤。两个星期后,变得肿胀和疼痛不堪。于是达希尔回到纽约,到纽约医院请28岁的外科医生威廉姆·科利(William Coley1862-1936诊治从此,癌症免疫治疗就与纽约医院和科利绑在一起。又因为达希尔的哥哥有一位要好同学——小约翰·戴维森·洛克菲勒(John D. Rockefeller,Jr. 美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子),事情又与洛克菲勒家族有关。

一、科利毒素(Coleys Toxins问世

开始,科利以为达希尔手上的肿胀只是脓肿引起,不过,外科引流手术后,切口处只流出了几滴脓液。观察一段时期无好转,于是科利将达希尔手部骨骼上变硬的软组织切除。

科利对切除组织进行显微观察确诊这不是创伤引起的感染脓肿,而是一种肉瘤。无奈,科利采用了当时通行的手术方式,对达希尔肘部以下进行截肢此时肿瘤细胞已经转移18911月,达希尔在家中去世。

达希尔死后,科利对纽约医院里的类似病例进行了查阅,结果发现了弗雷德·施泰因(Fred Stein的肿瘤痊愈案例。

11年前,Fred Stein的颈部在短时间内长满了肉瘤。在四次手术均告失败后,一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。之后,施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染当时这种病称为丹毒。因抗生素尚未发现,施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。不过,感染的同时,肉瘤也随之缩减,最后成为一道普通疤痕。施泰因出院时既没有发生感染,也没有明显的癌症症状。科利推断施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。于是他开始学习巴斯德的疫苗制备方法,希望制作出针对癌症的疫苗。

科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒的资金支持,科研资金有了保障。于是科利通过朋友关系,从德国罗伯特·科赫(Robert Koch)的实验室取得高质量的细菌培养液,然后提取患者链球菌脓肿进行培养。再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中,两名好转,两名死于感染。

于是科利转而为患者注射死细菌(加热灭菌),从而患者不虞感染的风险。1893年,科利正式推出了这一产品:称为科利毒素:Coleys Toxins制药商帕克-戴维斯(Parke-Davis)等多个企业与之合作。

科利称有众多病例取得了成功,但因为治疗效果不稳定,医学界权威并没有认可他的方法洛克菲勒也没有继续资助科利,而是成立了自己的洛克菲勒医学中心。更重要的原因是,放射疗法治疗肿瘤开始在世界普及,并成为主流的肿瘤治疗方法。

二、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前身与肿瘤放射治疗

1901年,X射线发现并应用于临床医学。通过放射治疗肿瘤迅速在世界普及。一位大学病理学教授詹姆斯·尤James Ewing1866-1943也参与进来。尤文认为新型放射治疗技术是在当时唯一行之有效的癌症疗法。尤文于1902年,协助富豪Collis P. Huntington夫人发起美国最早的肿瘤研究基金,1907年发起成立美国癌症研究学会。1913年发起成立美国癌症学会,在医学界享有盛誉。后来他还发现尤文肉瘤这种肿瘤。

詹姆斯·道格拉斯(James Douglas)是一位加拿大裔工程师、工业家,他在合金方面有所创新,并通过铜矿经营获得了大量财富。因为女儿得了肿瘤,并在英国得到X线放射治疗。自此他开始拿出钱在美国和加拿大支持放疗医学发展。

康奈尔大学教授詹姆斯·尤文于1910年与纽约医院联系,商量建立一个放疗中心,鉴于放射治疗肿瘤在全世界流行,医院同意了。放疗中心成立后由尤文管理运营。

詹姆斯·道格拉斯于1912年,拿出10万美元捐助给詹姆斯·尤文负责的放疗中心,发展肿瘤治疗。

1934年,小约翰·戴维森·洛克菲勒为这一放疗中心提供了一块土地,两年后又提供300万美金,作为搬迁费用。1945年,通用汽车公司的两位前负责人,斯隆(Alfred P. Sloan)和凯特琳(Charles F. Kettering)出资400万美元,在医院附近建立了斯隆-凯特琳研究所(Sloan-Kettering InstituteSKI)。1948年,SKI与医院开始合作。1980年,正式合并成立纪念斯隆-凯特琳癌症中心Memorial Sloan-Kettering Cancer Center),该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。

三、肿瘤免疫疗法长期不被重视

放射治疗肿瘤,起效迅速,又占据当时科学高地,如居里夫人的镭射疗法,轰动世界。放疗自然深受医学界青睐。而肿瘤免疫疗法,则因免疫学相对滞后而不被重视。

1890年,贝林(Emil von Behring)和北里柴三郎发现抗白喉毒素。1897年,埃尔利希(Paul Ehrlich)提出抗体选择(side chain概念。1904年,Almroth Wright认为抗体以游离形式存在于血液,并可以与病原结合。1910年左右,Landsteiner推广ABO血型的输血法则,学界对抗体有了更深刻认识。

1920年代,Michael HeidelbergerOswald Avery观察到抗原与抗体的结合,认识到抗体是一种蛋白。1930年代,人们对抗原-抗体结合有了更多认识。但细胞免疫,特别是T细胞免疫的研究,是在1960年后才真正开始的。

而正是这一时期,1957年,从美国国家癌症中心转到斯隆-凯特琳癌症治疗中心李敏求(1919-1980年,Min Chiu Li,第一位荣获拉斯克临床医学奖的美籍华裔科学家)等人又使用甲氨喋呤治疗肿瘤,开启了肿瘤的化疗时代。

所以,作为放疗的坚定支持者,詹姆斯·尤文一直批评科利的癌症免疫疗法。美国癌症学会也明确表示科利毒素需要更多临床资料支持。

而癌症免疫研究,又一直没有进展。科利鉴于治疗效果不稳定,提出了人具有免疫周期的概念,这会影响肿瘤免疫治疗。但由于当时缺少技术手段,难以加以证实。那么科利毒素也就每况愈下了。

另外,免疫疗法本身影响因素太多,而使用者很多同时接受手术、放疗等其他疗法。并且,在当时的技术条件下,难以保证产品各批次的一致性,缺少有效指标判定产品效价,也就难以评价科利毒素的真实价值,更不要说改进其工艺条件了。

1923年后,帕克-戴维斯公司成为科利毒素在美国的唯一供货商。1961年底,反应停事件(沙利度胺(thalidomide)这一药品,未作完善的遗传毒性评价就应用于早孕反应,引起大量胎儿畸形)被报道,1962年,美国新的药品法规《科夫沃-哈里斯修正案(Kefauver Harris Amendment)》出台。美国FDA将科利毒素标注为新药,要求其提供详细的临床研究资料,同时禁止科利毒素在未获新的批准前销售。而帕克-戴维斯并没有进行过标准的双盲对照临床研究,所以产品也就停产了。

四、现代免疫疗法兴起,科利毒素重出江湖

科利去世后,他的女儿 Helen Coley Nauts (19072001) 对科利的研究资料进行了进一步梳理,并发现科利毒素的治疗效果与癌症患者的治疗周期、引起的发热情况相关。

1953年,Coley Nauts为纪念父亲,发起了一个非盈利性组织:癌症研究所(Cancer Research InstituteCRI)。它并不一个研究机构,更像一个慈善组织,致力于资助其它机构的癌症免疫研究、奖励相关领域的成果,并为医学生发奖学金。CRI成立之初,小约翰·戴维森·洛克菲勒的儿子,尼尔森·洛克菲勒(Nelson Rockefeller,1908-19791974-1977年任美国副总统)捐助了2000美金作为启动资金。

2015年,CRI报告年度募集4130万美元,支出3900万美元。据CRI自己统计,历年来对洛克菲勒医学中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的资助金额,合计高达2500万美元。

20世纪末,随着干扰素、白介素-2IL-2)作为免疫刺激药物上市,癌症免疫治疗开始兴起。在欧洲,一家名为Südmedica的德国公司销售本品,但1992年后也未再生产。英国也有企业申报临床,但药监部门认为本品无法证明疗效。

1997年,科利药业公司(Coley Pharmaceutical Group)成立,开发改良版的科利毒素。2005年,辉瑞公司收购了它。包括辉瑞、赛诺菲安万特在内的多个跨国药企对科利毒素产生了兴趣。

2009年,澳大利亚医生、免疫学家Brendon Coventry发现,患者的C反应蛋白有周期波动。从而证明科利提出的人具有免疫周期的猜想。

以上这些,似乎意味着科利毒素,这个癌症免疫疗法的始祖,即将重出江湖。但它真能够迎来再一次春天吗?这还需要我们对癌症免疫现状、前沿动态进一步分析。




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