撰文 | Qi组蛋白H3赖氨酸三甲基化（H3K27me3）是癌症的主要表观遗传驱动因素之一【1】，会累积在本应正确表达的基因启动子区域附近以抑制该基因表达。H3K27me3酶EZH1和EZH2现已作为肿瘤治疗靶点，多项临床试验证明EZH1/2双重抑制剂valemetostat在靶向包括HTLV-1病毒相关的侵袭性成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）（以高水平H3K27me3为特征）在内的多种淋巴瘤的安全性和有效性【2, 3】。目前，针对H3K27me3的表观遗传疗法正在迅速发展，但尚不清楚该疗法如何影响肿瘤表观基因组以及治疗后出现临床复发的机制。近日，来自日本东京大学的Kaoru Uchimaru团队在Nature杂志上发表了文章Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy，他们报道了EZH1/2双重抑制剂valemetostat在ATL中的效力、作用及耐药机制，并强调了关注表观遗传驱动因素和染色质稳态可能为癌症的有效治疗提供更多思路。该团队首先观察10名参与valemetostat临床试验患者的治疗反应和肿瘤动态。治疗一周后，异常淋巴细胞数量急剧减少，伴随全基因组H3K27me3水平快速降低，尤其以肿瘤抑制基因（TSG）最为明显。尽管所有测试病例均显示持久的反应，但最终因ATL复发而中断，他们在复发病例的体细胞中检测到EZH2的Y111和Y661残基的多种替换，而这些突变未在治疗前的肿瘤特异性深度测序结果中体现。ChIP-seq结果显示具有这些突变的细胞恢复了治疗前的H3K27me3模式，染色质再压缩几乎完全逆转了valemetostat的作用。除了上述突变，他们还在部分复发病例中检测到TET2（DNA去甲基化酶）突变以及DNMT3A（DNA甲基转移酶）的高表达，这些细胞即使没有EZH2突变，其转录起始位点（TSS）附近的甲基化程度（H3K27me3水平）也明显增加，若用shRNA抑制细胞中DNMT3A则能提高对valemetostat的敏感性，TET2敲低细胞即使给予valemetostat处理也会出现大量抗性克隆，这些证据表明DNA高甲基化的恢复是细胞产生耐药的根本原因。值得注意的是，这些耐药突变都是在持续治疗几个月后出现的，它们的缓慢出现表明存在由易感性差异引起的初始耐受性，于是该团队对scRNA-seq数据进行聚类分析发现两个具有不同表达模式的子集，通过比较它们的特征以及临床时间顺序确认子集B可能作为抗性克隆的起源。一直至复发阶段，子集B中氧化磷酸化基因和线粒体相关基因的表达维持较高水平，负责促进代谢途径相关基因翻译的eIF3家族基因表达也相对更高。为了确认这一子集如何与对valemetostat的反应性相关，他们对给药后但在获得耐药性突变之前H3K27me3水平耗尽或相对较高的两群细胞进行分析，发现低敏感性的细胞中线粒体氧化磷酸化相关因子和eIF3及其靶标的蛋白水平较高，若敲低eIF3D则会减少H3K27me3并显着降低细胞增殖活性，说明这群具有独特代谢和翻译特征的细胞亚群与对valemetostat的原发敏感性相关。综上所述，这项工作通过整合临床资源和多组学分析结果证明valemetostat通过消除H3K27me3导致癌症表观基因组重编程以发挥持续的临床益处，与此同时，他们还鉴定出一群具有独特转录组特征的、易对valemetostat产生耐药性的细胞亚群。因此，应用包括表观遗传疗法在内的联合疗法可能会对癌症患者的治疗带来更大益处。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07103-x
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参考文献
1. Yamagishi, M. & Uchimaru, K. Targeting EZH2 in cancer therapy. Curr. Opin. Oncol. 29, 375–381 (2017).
2. Morishima, S. et al. First-in-human study of the EZH1/2 dual inhibitor valemetostat in relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL) — updated results focusing on adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL). Blood 134, 4025 (2019).
3. Izutsu, K. et al. An open-label, single-arm phase 2 trial of valemetostat for relapsed or refractory adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 141, 1159–1168 (2023).
