近10年，促肝星状细胞凋亡已成为中药抗肝纤维化研究的热点之一。有人认为[1]，肝纤维化恢复期，活化状态HSC减少主要是通过凋亡机制，而非表型的转化。由于涉及HSC凋亡相关因素很多[2]，比如肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，包括Fas系统、神经生长因子（NGF）/及其受体p75、肿瘤坏死因子（TNF-α）/TNF-R1（R2），参与HSCs凋亡的途径主要有4条[3]，包括神经细胞生长因子及神经细胞生长因子受体途径、Fas-Fasl途径、TRAIL-TRAILR途径以及外源性损伤途径。本文就中药诱导HSC凋亡的途径和方式综述如下。

1  凋亡途径

1.1  Fas/FasL及相关

杨冬娣等[4]在探讨青蒿琥酯抗CCl4所致小鼠肝纤维化模型的机制中，发现高剂量组（0.0288mg/g）青蒿琥珀酯能明显促进fas和凋亡基因的表达，且明显降低bcl-2的表达。研究者认为，调节凋亡基因和相关蛋白fas、bcl-2的表达，是促星状细胞凋亡的机制之一。

罗云等[5]研究丹参诱导肝星状细胞凋亡机制，在20g/L丹参作用HSC48h后，免疫细胞化学法检测发现FasL、bax表达明显增强，Fas稍增加，bcl-2减少。Gong等[6]提到丹参可增加激活星状细胞FasL和Fas表达，FasL和自身Fas结合，并通过FADD传递死亡信号，启动caspase，导致HSC凋亡。亦有研究表明[7]，丹参有效成分丹参酮降低HL-60细胞株bcl-2表达。

舒建昌等[8]则在探讨姜黄素诱导HSC-T6凋亡的分子机制时，发现姜黄素可上调凋亡相关基因Fas、p53表达，下调Bcl-2表达，诱导HSC凋亡。实验室数据显示，20μmol/L、30μmol/L、40μmol/L凋亡指数分别为（11.61±2.79）、（52.03±4.38）和（87.11±12.62）；20μmol/L药物作用于HSC-T6后，Fas、p53、Bcl-2阳性率分别为（87.40±2.84）、（43.14±7.33）和（28.73±5.91）。

耿晓霞等[9]为研究丹芍化纤胶囊（汉防己甲素、丹参、赤芍、黄芩、银杏叶等组成）的作用机制，以雄性Wistar大鼠[清洁级，体重（450+/-20）g，5只（分离HSC用）；体重（200+/-20）g，10只（制备动物血清用）]为实验动物，并制备丹芍化纤胶囊大鼠药物血清，分离培养大鼠HSCs，并分为小牛血清组、正常大鼠血清组、丹芍化纤药物血清组，分别加入5%、10%、20%三种血清的DMEM培养基干预的原代的HSCs。结果发现，药物血清浓度组较小牛血清组和正常大鼠血清组，促HSCs凋亡率作用显著，呈剂量依赖性，尤其是20%血清浓度组，药物血清组促调亡率为30.55±5.87%，抑制HSCs增殖亦效果显著，20%增殖能力下降为0.11±0.01。此外，活化的HSCs内Fas表达显著增多，caspase-3含量亦明显增加，且都与药物血清呈剂量依赖性。研究者认为，该药物诱导凋亡乃是通过激活HSCs内Fas/Fasl途径。

1.2  神经细胞生长因子及其受体途径

田雄英等[10]研讨苦参碱对体外培养肝星状细胞凋亡的影响，用0.125、0.25和0.5mg/ml苦参碱分别处理HSC细胞系rHSC-99和人肝细胞株HL-7702，发现，苦参碱对rHSC增殖有抑制作用；对肝细胞增殖有促进作用，但不呈浓度依赖性。rHSC凋亡率呈药物浓度依赖性。在对rHSC-99凋亡机制的探讨中，他们发现，不同浓度的苦参碱干预24h后，NGF、p75、caspase-3mRNA及蛋白表达随浓度增大而升高，0.24mg/kg组最高，却不是0.48mg./kg组；而凋亡率最高者为浓度最大者（15.92±1.57）。他们认为，凋亡高峰与NGF、p75表达不同步，是由于信号传导启动至凋亡的发生存在时间差。

1.3  TRAIL-TRAILR途径

翁山耕等[11]通过研究苦参碱对人肝星状细胞株LX-2凋亡的影响，发现细胞凋亡呈浓度依赖性，0.5mg/ml凋亡率最高，为26.4%。上调LX-2细胞中DR5的表达，加强TRAIL-DRs系统的死亡信号传导通路是促LX-2凋亡的机制之一。苦参碱的研究说明单味药的作用可以是多途径的。问题是，苦参碱如何通过各种作用途径的共同作用来影响HSC，甚至最大程度对其干扰。

1.4  Bcl-2/Bax及相关

倪春艳等[12]探讨川芎嗪衍生物H168促HSC凋亡的作用机制，发现其作用呈量效关系，10μmol/L能诱细胞凋亡，25μmol/L促凋亡率为13.22%，Bax/Bcl-2比率上调非常明显，capase-3也比较明显。此外，川芎嗪的吡嗪环为药效必须部分，有针对性的对川芎嗪侧链进行改造，可得到所需要的抗肝纤维化药物。张绪富等[13]探讨复方保肝宁（四逆散合北芪、黄芩、丹参、桃仁、鳖甲和白背叶根等）促HSC-T6细胞凋亡的机制，发现体外培养HSC-T6自身凋亡率为（9.67+/-0.57）%，复方保肝宁药物血清1倍、2倍组凋亡率分别为（22.73±0.78） ％，（23.97±2.50）％。在先前发表的另一篇关于复方促HSC凋亡的文章中[14]认为HSC凋亡增多呈时间依赖性，Bcl-2明显减少，且伴随NF-kB、IkB表达显著抑制。（附：如不同凋亡途经的相互影响、同一凋亡途经中上下游基因激活机制以及体内外研究的差异性等等。保肝宁在HSC凋亡过程中具体作用环节有哪些。高浓度也没有试验，还是药物浓度由于相互作用，给综合了。保肝宁各自药物配伍多少，效果发挥到最好）平健等[15]则通过研究姜黄素对肝星状细胞（HSC）凋亡的作用及与PPARγ信号之间的关系，发现姜黄素在转录和翻译水平上，可显著增强HSC胞核PPARγ的表达，抑制抗凋亡因子Bcl-2的表达，促进促凋亡因子Bax表达。杨玲等[16]探讨抗纤软肝颗粒（鳖甲、海藻、生牡蛎、丹参、莪术、山楂、KXRG等）对HSC-T6（表现型表达高水平的I型胶原、TIMP-1mRNA等）凋亡的影响，发现该药可下调Bcl-2/Bax的比率，增加细胞对凋亡的敏感性。实验室数据显示，KXRG 5mg/ml组凋亡率为27.80±1.80；2.5 mg/ml组13.89±1.49；1.25mg/ml组9.48±1.32。类似的研究还包括杨玲等[17]对β-榄香烯的研究，程红球等[18]有关蛇葡萄根提取物含药血清对HSC-T6的论述，梁红梅等[19]对剔毒护肝方的探讨，高杰等[20]对复方草仙乙肝胶囊（黄芪、甘草、鸡内金、茯苓、当归、丹参、白花蛇舌草）含药血清的研究。孙劲晖等[21]研究调肝理脾方药物血清对乙醛干预后大鼠离体HSC相关凋亡基因产物的影响，发现中、高剂量组药物血清可减少Bcl-2和FasL的表达，且对Bcl-2表达高度敏感，增加p53和Fas的表达，促活化肝星状细胞凋亡。

2 凋亡方式

2.1  抑制细胞周期增殖

  何雅军等[22]采用Annexin V FITC/PI流式细胞术检测姜黄素诱导HSC-T6凋亡，发现细胞凋亡与姜黄素浓度存在剂量依赖关系。当姜黄素浓度为10μmol／L时，早期凋亡细胞开始增多，至30μmol／L，坏死细胞开始增多。舒建昌等[23]通过MTT法，发现姜黄素可使S期细胞减少，G2／M期细胞增多，且有明显的亚G1峰。同时，3个浓度组凋亡指数分别为15.3±1.9，26.7±2.8和37.6±4.4；40μmol／L姜黄素作用12、24、36、48h后，凋亡指数（%）分别是12.0±2.4、26.7±3.5、33.8±1.8和49.3±1.6。研究者认为，姜黄素可通过抑制细胞周期蛋白的磷酸化，调控G2／M期位点，使细胞周期进程减缓。细胞停滞于G2／M期，进而诱导细胞凋亡，该作用与姜黄素浓度存在剂量依赖。此外，研究者发现，姜黄素即使8g/d，持续给药3月，未发现明显不良反应。

   韩海啸等[24]为探讨灌服赤芍水提取物后的犬血清对乙醛造模后的HSC-T6促凋亡作用，取给药前血清，给药后1h、2h、3h、5h血清作为实验药物血清，予流式细胞法分别检测上述2%浓度的血清对HSC-T6作用72小时后的促凋亡作用。结果发现，2h、3h时间点作用最明显，其中，2h促凋亡率5.71%，3h 5.73%。两个时间点的HSC-T6：G0/G1期细胞比例明显上升，S期细胞显著减少；G2/M期却没有一致性变化。

谢汝佳等[25]研究丹芍化纤胶囊，以64只体重180-220g的雄性Wistar大鼠为实验动物，将大鼠随机分成：正常组、CCl4肝纤维化模型组、自然恢复组、丹芍化纤胶囊治疗组。每组16只。结果发现正常组凋亡率为0.28%，肝纤维化组1.63%，治疗组7.81%，G0/G1期细胞比例显著高于其他组，G2/M期和S期皆少于其它组。但和正常组相比，ALT（93.13+/-5.79）仍有差距；治疗组患者（10人）中肝纤维化I、II级有8人，III级1人。

杨玲等[26]研究莪术的有效成分β-榄香烯，结果发现，2.5-10mg/Lβ-榄香烯随药物浓度升高，作用时间延长可明显减少S期细胞，增加G0/G1期细胞， 且药物浓度（2.5，5，10mg/L）与细胞凋亡率[（16.99±3.34）%，（27.22±2.35）%，（37.41±2.22）%]呈剂量依赖。研究者认为，该药物可阻滞HSC从G1期向S期的进行，造成G1期细胞堆积，阻滞DNA合成和复制，抑制HSC细胞周期的进程。而且，其抑制作用可能与周期素D1相关。

彭越等[27]通过观察桂郁金提取物对人肝星状细胞的作用，发现低、中、高浓度的桂郁金提取物可阻止HSC-LX2细胞进入合成增殖周期，并诱导HSC-LX2细胞发生早期及晚期凋亡，48h的S期+G2/M期细胞总数百分比为分别为70.1%、63.6%、50.2%；凋亡概率分别为13.9%、18.9%、23.5%。中、高剂量桂郁金提取物阻止HSC-LX2进入合成增殖周期及诱导细胞凋亡能力明显强于秋水仙碱组和复方鳖甲软肝片组。

   李森林等[28]观察化积汤（大黄、土元、桃仁、黄芪、当归等组成）对肝细胞株HSC-T6增殖和凋亡的影响，发现G0/G1期细胞略有增多，S期细胞逐渐减少，G2/M期比例明显增加。在药物分别作用12、24、36、48h后，凋亡指数分别为（12.2±2.35）%，（25.6±3.45）%，（31.8±1.45）%和（47.3±1.68）%，呈时间依赖性。

李荣华等[29]为探讨白花丹抗肝纤维化作用机制，以不同浓度（50ml/L、100ml/L、200ml/L）白花丹含药血清分组与大鼠HSC-T6孵育，设立空白对照组，并以秋水仙碱和复方鳖甲软肝片含药血清为阳性对照组，孵育后各组予MTT比色法检测各组HSC-T6增殖，流式细胞仪检测检测细胞凋亡及各细胞周期DNA含量百分比。结果发现，白花丹含药血清使HSC-T6细胞周期停滞于G0/G1期，诱导其凋亡呈剂量依赖性。且白花丹含药血清促凋亡率与复方鳖甲软肝片组相当，但高于秋水仙碱组。

邢练军等[30]探讨了清肝活血方（由柴胡、黄芩、鳖甲各9g，丹参、葛根各15g组成）对酒精性肝纤维化大鼠肝星状细胞凋亡的机制，发现高剂量组（28.5g/ml）肝纤维化I级5只，II级4只，III级3只，凋亡率为22.04±3.13（最高），同时，显著抑制细胞周期S期的增殖。

在杨玲等[31]对抗纤软肝颗粒探讨的另一篇文章发现，该颗粒剂能明显阻止HSC由G0-G1期向S期转变。此外，他们还认为，KXRG可能通过阻止Cyclin与相应CDK结合为激酶复合物对Rb蛋白磷酸化，抑制下游增殖信号的生成。

2.2  抑制蛋白酶的表达

何航等[32]探讨川芎嗪（TMP）促HSC凋亡及对TIMP-1mRNA表达的影响，以LX-2人肝细胞株为研究对象，分五组：空白对照组，苦参素（500mg/L）组，TMP（50mg/L）组，TMP（100mg/L）组，TMP（200mg/L）组，TMP（400mg/L）组，作用48h后发现，100mg/LTMP组促凋亡率超过苦参素500mg/L组，400mg/L组凋亡率达到（47.33±6.13）%，TMP对TIMP-1mRNA表达也有明显影响。研究者认为，由于TIMP-1减少可促进ECM降解，表示TMP可通过不同的途径影响HSC及ECM。殷继东等[33]观察抗纤方（丹参、桃仁、白芍、赤芍、黄芪、当归、丹参、鳖甲等12味药）促凋亡的作用及与TIMP-1及其抑制剂的关系。结果发现HSC凋亡增加（药物血清浓度在5%、10%、20%时，凋亡率分别为15.31%、18.83%、28.38%），促进MMP-1的表达，抑制TIMP-1的表达。

刘林等[34]从下游信号分子FAK进一步探讨抗纤软肝颗粒对HSC-T6凋亡的影响，研究发现FAK基因表达被药物明显抑制呈剂量依赖性。认为黏着斑激酶（FAK）对细胞的局部黏附、迁移、增殖、凋亡以及细胞骨架重组具重要影响，抗纤软肝颗粒作用机理可能与其破坏干扰素介导的生存信号通路有关。

钟显飞等[35]研究红景天苷对乙醛刺激的大鼠肝星状细胞HSC以及JNK活性变化的影响，发现不同浓度红景天苷对乙醛刺激HSC中p-JNK明显下调，强度呈剂量依赖关系，而且，经红景天苷处理后，细胞凋亡率均上升为27±3.2%、33±2.5%和53±3.5%。

赵东强等[36]研究丹参有效成分丹参单体IH764-3对HSC凋亡的影响，以特性与原代HSC相似的CFSC为对象。发现40μg/ml凋亡率最高，为31.13±1.88%，存在剂量依赖；20μg/ml在6、24、48h组中，48h组凋亡率最高，为21.53±1.95%，存在时间依赖。在“丹参单体IH764-3诱导肝星状细胞凋亡” [37]一文中，他们发现IH764-3在10-40g/ml浓度范围内，均可减少FAK蛋白含量。并认为，减少FAK蛋白可能是IH764-3促HSC凋亡的机制之一。姜慧卿等[38]通过进一步研究，发现丹参单体乃是通过下调FAK诱导的H2O2刺激的肝星状细胞凋亡。

汪厚祥等[39]从外周型苯二氮卓受体（PBR）角度探讨补肝散（黄芪120g，山茱萸肉、当归、五味子各90g，制成含煎剂2.5g/ml的浓缩液600ml）含药血清的作用机制，发现1、3、5、7天培养的HSC，细胞凋亡指数呈含药血清浓度依赖性，但第5和7天，20%与10%药物血清浓度对凋亡影响无统计学意义，PBR与[3H] PK11195结合量结果亦如是。表明抑制PBR的表达与细胞凋亡指数的增加可能具线性关系。

2.3  抑制HSC增殖

肖丽玲等[40]从事四逆散加丹参的研究中，发现0.4mg/ml浓度的药物促凋亡率达56.12±1.84；而0.2、0.4mg/ml浓度的药物均能显著抑制HSC增殖。研究者认为该药促凋亡机制即抑制HSC增殖，蔡锐等[41]对桃红四物汤加丹参的研究，其促凋亡率和结论与前者完全一致。类似研究还包括程红球等对乙肝散，罗欣拉等[42]对剔毒护肝方（叶下珠，黄芪，莪术等组成，每毫升含生药1.7g）的探讨。罗氏等还发现药物用量存在有效剂量范围，尤其是小剂量组抑制HSC增殖效果最好，为19.5%；中剂量组促肝细胞凋亡率最高（26.3±1.4）。

2.4  下调α-SMA

晏单等[43]通过研究水蛭桃仁煎（水蛭0.28g、桃仁0.56g、当归0.28g等活血化瘀药），发现其机制主要表现在显著下调α-SMA在肝脏中的表达，此外，该药物一方面可抑制肝细胞凋亡，从而保护肝细胞；另一方面减少活化HSC与重组干扰素治疗组比较无统计学差异。

2.5  降低TGF-β1mRNA

王博龙[44]发现乌索酸可呈时间依赖性降低人HSC的存活率，浓度依赖性抑制人HSC的增殖，促凋亡率最高在40μmol/L，为23.1±2.4。但当药物浓度达到80μmol/L，却能显著抑制TGFβ1mRNA的表达。尽管TGFβ1mRNA的表达与促HSC凋亡率表达不同步，却表明降低其表达，可能是促HSC凋亡之外的另一种抗肝纤维化的途径。

2.6 抑制ROS表达及相关

李博等[45]通过体外观察熊果酸对HSC-T6的作用，发现其作用机制可能是抑制ROS对NF-kB的活化，下调XIAP的表达，呈时间依赖性。

郭雷等[46]研究甘草总黄酮与石见穿总酚酸（GS）联合的作用机制，发现GS可通过清理HSC-T6细胞内过多的ROS及降低细胞内活性氧的含量，促HSC凋亡。让人联想起道家一句话：天之道，损有余而补不足。

2.7  诱导钙离子超载

喻剑华等[47]观察大黄素对HSC-T6细胞凋亡及胞内钙离子浓度的影响，先将培养细胞分成正常组和不同浓度（10μmol/L，20μmol/L，40μmol/L）大黄素干预组，发现40μmol/L大黄素浓度促HSC-T6凋亡率最高，为6.9±1.1%；40μmol/L大黄素浓度亦导致HSC-T6细胞内钙离子浓度最高，为215.00%。研究者认为，大黄素促HSC-T6细胞凋亡与诱导HSC-T6钙离子超载有关。

3  小  结

3.1  疗效比较研究不足

综上所述，中药诱导HSC凋亡的机制阐发已经非常细致，但是各种药物疗效水平如何，缺乏相应的对比研究。因为，药物的竞争关键是高的疗效与低的副作用，无论作用机制阐发得多么美妙动人，疗效不高、副作用较强就没有核心竞争力。目前的研究状况是各执一方，不管疗效如何却自个在疗效机制上阐述，似乎跟踪了最新、最先进的指标就自以为是，大家在“复方药理学”的迷宫里逗留，而置疗效与副作用忽略不计，颇有“弃本逐末”之势。个人认为，如果认定诱导HSC凋亡是抗肝纤维化的关键环节，就应该广泛筛选（复方、单味药、组分、单体等不同层次），在确定某一高效诱导剂的前提下进一步研究机制，而不是盲目追求机制而“低疗效重复”。

3.2  体外细胞模型缺陷

   目前，，大多数实验以HSC-T6为细胞模型，而非人肝星状细胞株或原代HSC，这在某种程度上不能完全真实地反映药物作用的效果及机制。有研究表明，原代HSCs更接近人的生理状态。只是分离过程比较复杂，操作难度较大。当然，文献的阅读也给我们留下了一些值得思考的问题：HSC凋亡率是不是越高越好？凋亡相关因素和基因难道仅仅扮演诱导HSC凋亡的角色吗？如何才能让药物充分、客观暴露它所有相关的作用机理？哪些作用机理可以使药物的作用发挥到最大？总之，在中药抗肝纤维化的征途中，我们还有很多“林中路”要走。

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