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复方中药的尴尬
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附孙滔：尴尬中西药
香港卫生署在一次市场监察行动中发现，“白云山”感冒清胶囊（注册编号：HKP-02662）含有微量退热止痛的西药成分对乙酰氨基酚。
9月27日，香港卫生署指令中成药进口及批发商“达之行贸易公司”从市场回收此产品（批号：113004）。此批次产品于今年5月开始在港销售。
香港卫生署新闻及公共关系组对《财经》记者介绍，该批次“白云山”感冒清胶囊，每粒含0.29毫克对乙酰氨基酚。
对比内地市售感冒清胶囊24毫克对乙酰氨基酚含量，此批次产品的对乙酰氨基酚含量似乎微不足道，但香港仍因“中药添加西药成分”违反相关法规，采取召回行动。
召回事件的根源在于香港和内地对于中成药标准制度有异。香港的中药标准远远严格于内地，即不允许中药添加西药成分，但内地不仅可以，且销路甚广，甚至还会出现无西药标识情形。在中药里加入西药成分，且未给予应有的含量和副作用标示等，很可能使患者超量服用，结果造成药物中毒。
此类中西药结合但未标明西药成分的药品在香港已查处多起，仅今年以来就发生了四宗，这也反映出此类中西药复方制剂类药品并未获得国际标准认可。
违规的中成药
对乙酰氨基酚添加是蓄意还是无意？
10月10日，广州白云山制药股份有限公司（000522，SZ）广州白云山制药总厂发布声明称，该厂仅承接了此批次药品的外包装工序。而产品是根据委托方香港达之行贸易公司提供的加工产品处方工艺、质量标准按照GMP规范进行生产，委托方提供的“感冒清胶囊”处方全部为中药，不含西药成分。
该厂还表示，不存在药品外包装工序中人为加入或混入西药成分的可能性。
香港卫生署初步调查认为，达之行贸易公司负责产品进口后的外包装，由于这一过程中产品没有外露，因此受污染的可能性较低。虽然该产品只验出微量的对乙酰氨基酚，仍有可能是被蓄意加入产品中，或在生产过程中出现交叉污染。
中国药理学会理事长、中国协和医科大学药物研究所研究员杜冠华告诉《财经》记者，对乙酰氨基酚是外来物质，几乎没有可能由于操作失误而混入。
而广州中医药大学附属中山医院教授梅全喜则认为，0.29毫克含量的对乙酰氨基酚所起到的医疗效果不会明显，因此不大可能是故意添加的结果。
目前香港方面已将事件转交广东省食品药品监督管理局调查。广东省食品药品监督管理局表示，港方回收的药品并非获得国家食品药品监督管理局《医药产品注册证》的产品。
在事件完成调查后，香港卫生署将转交香港中医药管理委员会跟进，或作出检控。据香港法例第132章《公众卫生及市政条例》规定，任何人售药物而其性质、物质或品质与购买人所要求的药物不符，最高可罚款1万港元并监禁三个月。
“白云山”事件并非个案。香港卫生署的数据显示，今年1月至今，港方共发现包括“白云山”事件在内的四宗注册中成药掺杂西药事件，所掺西药包括有“格列本脲”“扑热息痛”“氯沙坦”及“阿伐他汀”（详见资料）。四起事件皆涉及内地生产方。
扑热息痛，顾名思义即解热镇痛，也是西药对乙酰氨基酚的别名。该药早在1878年被合成问世，在美国从1955年即成为非处方药品。
内地抗感冒药的中成药中均配以解热镇痛类、抗过敏类西药，如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏等。常用的维C银翘片、感冒清片、感冒清胶囊等中成药中，都有含量不等的对乙酰氨基酚。如感冒清胶囊均为每粒装0.5克，其中含对乙酰氨基酚24毫克。
药物治疗中，只有达到药物有效剂量即最低剂量，才能发挥疗效。内地市售“白云山”感冒清胶囊标明的用法用量为，成人一次1粒－2粒，一日三次。也就是说，成人日摄入对乙酰氨基酚不超过144毫克。
一般剂量的对乙酰氨基酚较少引起不良反应，但长期大量使用则对于肾功能低下或肝肾功能不全患者危害较大，同时，孕妇等敏感人群则更需谨慎。港版“白云山”感冒清胶囊的潜在危险也在于，病患者不知其含对乙酰氨基酚成分，可能会大量服用。
中西药复方制剂在内地被归类为中药制剂，例如，在国家食品药品监督管理局（下称药监局）规定中，共135个厂家的感冒清胶囊均被归入中药类，而这种分类方法难免起误导作用。由于民间认可“中药无毒副作用”的说辞，打着中药牌的中西药复方制剂在内地容易被接受，且病患者往往忽视其西药成分，因此更容易导致病患者过量用药或者重复使用名称不同但成分相似的药品等，因而产生副作用。
以维C银翘片为例，其为13味药制成的中西药复方制剂，其中含维生素C、对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏（又称“扑尔敏”）三种西药成分。药监局2010年9月发布了其药品不良反应信息通报，在1885例不良反应案例中，发现病患者存在未按照说明书推荐的用法用量使用，或同时合并使用与本品成分相似的其他药品，或对本品所含成分过敏者用药等情况。
而国家中心数据库维C银翘片病例分析提示：该产品的安全性问题与其所含的相关西药成分有一定关联性。2010年底国家药监局对维C银翘片安全性警示通报。
“中西医结合”忧虑
“中西医结合”概念始于1956年。上世纪六七十年代，在“西学中”“中学西”的号召下，中国内地医学界出现了中西医结合的潮流。
由于当时没有全国性的药品管理法规，各地方部门独立审批了多种中西药复方制剂，并大范围应用于临床治疗。在2003年前后，药监局陆续停止了按地方药品标准生产而经过再评价和整顿后，未能升入国家标准的品种。
至今，获国家批准注册的5000多种中成药中，至少有200余种为中西药复方制剂，其中大多数为上世纪80年代之前审批入市。这些中西药复方制剂主要用于治疗感冒、高血压病、糖尿病等疾病。
近20年来则鲜有中西药复方制剂药新品上市。
中国中医科学院西苑医院副院长刘建勋对《财经》记者分析，目前政府对这类药的基本态度是不鼓励、不批准，于是很难有新药得到审批，“该政策实施近20年，虽没有明确下发文件，但操作上一直如此”。
刘建勋称，中西药复方制剂无论从法规上还是管理上，会引起很多麻烦。其一，这类药不能简单归入中药或西药，因为中药是中医药理论指导下的制剂，既然添加西药成分就不能归入中药类别。而目前国家的药物分类只有中药、化学药和生物药。其二，中西药复方制剂在理论和技术上均有不足。
对中西药复方制剂质疑的声音不断，主要包括其没有现代医学、药物学的理论依据，也不能用传统中医药理论解释，甚至没有确切的研究资料证明它与单用化学药品疗效的差异，药物相互作用的研究更是空白，也不符合临床合理用药的原则。
以治疗感冒为例。现代医学认为感冒是最常见的呼吸系统疾病之一。当感冒病毒入侵感染鼻咽部粘膜上皮细胞，造成肥大细胞脱颗粒，释放组胺等炎症介质，导致鼻塞、流鼻涕等症状。但普通感冒为自限性疾病，即只需对症治疗或不治疗，靠自身免疫即可痊愈。
而服用含对乙酰氨基酚的药物正是对症治疗，镇痛作用的确切机制仍不十分明确，但已知其对中枢神经系统前列腺素的合成有抑制作用，因而可起到解热镇痛之效。
中医的观点则是，感冒分为风热感冒和风寒感冒，风寒感冒是风寒之邪外袭、肺气失宣所致，常选用麻黄、荆芥、防风等解表散寒药。风热感冒是风热之邪犯表、肺气失和所致，常选用菊花、薄荷、桑叶等辛凉解表。
感冒类中西药复方制剂则要综合此两种风马牛不相及的理论来治病。杜冠华认为，中西药复方制剂不仅在安全性方面无法保证，其将中药和西药混为一体的理论基础亦不足，“说不清楚放在一起的理由和效果”。
按照药监局颁布的《药品说明书和标签管理规定》，中西药复方制剂必须明确标识其所含西药成分和用量。
医务工作者也常常告诫病患者，中西药复方制剂不同于纯中药和西药，不能简单地按中成药或西药的用法去使用。在服用含有西药成分的中成药之际，不能再使用同种成分的西药或随意加大该中成药剂量，以免重复用药或用药过量。
但梅全喜在工作中也遇到如下情形：有医生开出的治疗感冒处方是，感冒灵冲剂两袋，白开水送服“白加黑”片；若感冒较重则加服维C银翘片。
每袋10克装感冒灵冲剂含对乙酰氨基酚200毫克，“白加黑”每片含对乙酰氨基酚325毫克，维C银翘片每片含对乙酰氨基酚105毫克，如此一日服用三次，病患者的对乙酰氨基酚摄入总量过大。
美国食品和药物管理局(FDA)曾警告称，过量服用含对乙酰氨基酚成分的药品可能伤肝，进而危及生命。
10月7日，香港卫生署再发指令，召回一种名为“消脂心康宝”的中成药，其中含有“氯沙坦”及“阿伐他汀”两种西药成分。
频发的中药在港违规事件提醒内地在药物开发方面，已到了从历史误区中迈出的节点，国家医药管理部门亦应对中西药复方制剂给予明确态度，规范此类药品。
资料
2011年1月至10月香港检出四宗注册中成药掺杂西药事件
2011年1月至今，香港卫生署共发现包括“白云山”事件在内的四宗注册中成药掺杂西药事件。
10月7日，香港指令召回一种名为“消脂心康宝”的中成药，其中含有“氯沙坦”及“阿伐他汀”两种西药。
“氯沙坦”是一种降血压药，其副作用包括头晕、头痛及影响肾功能；“阿伐他汀”为降血脂及胆固醇药，常见的不良反应包括头痛、头晕、皮肤红疹及肠胃不适。
9月27日，香港卫生署指令中成药进口及批发商“达之行贸易公司”从市场回收“白云山”感冒清胶囊（注册编号：HKP-02662），此产品中含有微量退热止痛的西药成分“扑热息痛”。
“扑热息痛”副作用为长期大量使用对于肾功能低下或肝肾功能不全患者危害较大，孕妇等敏感人群需慎用。
9月1日，香港在一种名为“华顺”追风透骨丸的中成药中发现微量“扑热息痛”，因此怀疑为生产过程中出现交叉污染，或可能蓄意加入产品中。
副作用同上。
3月10日，香港在一种中成药“金鸥牌龙の丸”中发现含有西药成分“格列本脲”。
“格列本脲”用于治疗糖尿病。其副作用包括作呕及肠胃不适，不正当使用可能导致血糖显著下降，甚至死亡。
附方唯硕：天然药物化学这个学科怎么样？
这个标题是一名学生家长在为孩子打听上什么专业时向我提出的问题。除此之外，我还收到过硕士即将毕业的学生来信，说自己“一直做天然药化方向的研究，现在发现机械的分离，鉴定，测化合物活性很没有应用意义，慢慢的对天然药化失去了兴趣，您觉得目前天然药化研究对新药研发意义有多大？”还有一名学生追着我问，身处天然产物化学这个学科，究竟应该怎么发展？
这几个疑问很有代表性，概括起来是：这个学科究竟是做什么的？为什么这个学科的研究没有意思？作为一名该学科的学生今后怎么发展？
这个学科究竟是做什么的？这个学科有不少含义相近的名称，例如植物化学、天然产物化学、天然药物化学、中草药成分化学、中药化学。如果要仔细分辨，这些名称的内涵还是有细微差别的。比如说植物化学与天然产物化学的差别，在于后者的研究对象不限于植物；天然产物化学不一定研究药用成分，也可研究非药用的天然产物，而天然药物化学的研究对象则是中药、天然药物以及其他天然来源的活性成分；中草药成分化学或中药化学则以中草药为研究对象，不仅是原植物／药材，也包括中药复方。
但是，如果到任何一个以这几个学科的名义进行研究的课题组近距离观察，其工作性质和技术手段是大同小异的。这也说明，这几个在不同的学校和研究机构中具有不同名称的学科，其实没有什么明显不同。因此，下面我不会再区分这几个名称，而将其内涵统一概括为以天然产物为研究对象的药物化学，简称天然药化。对我的这个说法，可能会有人反对（我都能猜出反对最激烈的人），那么就算见仁见智吧。
由于我的学科背景，对于除药用活性成分之外的天然产物研究领域，例如其生态学价值等不予涉及。在当前环境下，从事天然产物研究的人，几乎都要考虑天然产物的生理／药理活性（参加本领域重要杂志Journal of Natural Products的投稿要求便知）。因此用天然药化来代表这几个学科进行讨论，应该可以说明绝大多数问题。
我首先要提出一个我长期以来形成的观点，天然药化很难作为一个独立学科对待，它们更像是有机化学或药物化学中以天然产物为研究对象的一个分支。这也是我为什么说天然药化的内涵是以天然产物为研究对象的药物化学。我对于把药物化学继续划分为合成药物化学和天然药物化学的做法并不赞成。我认为象自然基金申请代码中表示的那样更好：药物化学（含天然药物化学）。
有了这个概念，下面就顺理成章了：在以天然产物为研究对象时，可以采取不同的技术手段和研究方法，其一是以提取、分离、鉴定为代表的天然药化的方法，另一个是以设计、合成、构效关系研究为主导的（合成）药化方法。两者并行不悖，采取哪一种方法（或者二者的综合运用）应该取决于课题的需要。不过在现实中，由于二者被人为割裂为两个学科，造成了有些实验室只具备其中一种技术手段。
天然药化这个学科为什么会让一些学生感到没有意思？其实不满于这个学科的学生，常常是对于天然药化研究手法比较单调和缺乏“化学味儿”感到不满。其实不仅是学生，不少老师也有类似感觉。
还有一个需要引起大家注意的情况，那些单纯从事提取、分离、鉴定工作的学生，有机化学基础经常也偏弱，对于化学问题和学科前沿缺乏敏感。正是由于这类恶性循环——天然药化研究似乎不需要很多化学知识，导致化学基础薄弱的学生更愿意选择天然药化读研；而研究课题中接触化学问题机会的匮乏，使得这些学生的化学技能训练愈发薄弱。难怪那些不满足于勤勤恳恳跑完一根根柱子，解完一个个化合物结构就算完成研究的学生，会觉得天然药化真没劲！
作为一名该学科的学生今后怎么发展？其实解决这个问题的方向比较清楚，就是把天然药化与合成或药理结合起来，不过这一点常常需要课题组整体的努力才能做到。很多从事天然药化的老师们不是没有意识到研究手段的匮乏，导致研究难以深入的问题，只是限于科研资源、个人背景等诸多现实问题，暂时还没有更好的解决方案。
如果不能在一个组里接受多方面的技能培训，学生所能做的就是争取在不同背景的课题组里接受训练。例如我硕士阶段的导师方起程教授，虽然他本人是植化背景，很少从事合成工作，但他在二三十年前就有一个理念：自己的学生在硕士阶段接触了植化研究的技术后，博士阶段应该到从事合成的课题组里接受培训。这样的例子在方老师的课题组里屡见不鲜：他的第一名硕士生（后来读博，目前已年逾六十），毕业后多年主要从事天然产物的合成与结构修饰。我的另一名师兄，大约十年前建立了自己做合成的外包公司，目前做的很出色，据说快上市了。我本人则是在博士和博士后阶段从事合成，因此现在对于不同技术手段研究天然产物都能熟练运用（有人将其称之为“植化和药化兼修”）。
除了上述这种做法，我其他同学的经历，也指出了不同的发展道路，可供大家参考。与我同一课题组里有两名获得博士学位的同学，目前一个仍然坚持在植化领域（博士后阶段从事过植化和生物转化工作），在国外一家政府下属的研究所里任职；另一个在国外一家规模较大的生物技术公司改行做代谢，据说有植化基础的人从事代谢产物的鉴定有一定优势。
最后，对于“前途／就业前景如何”这类问题，我通常并不愿多谈，但考虑到学生在选择学科时，不可避免地要对此有所考虑，就简单说几句。无需否认，如果以将来去国外发展（读研或做博士后）和就业容易度这两个学生关注度较高的指标来看，单纯从事天然药化，其前途／就业前景的确不容乐观。其实改变现状的路摆在那里，就是把研究天然产物的不同手段结合起来，这样会让学生感到研究不那么枯燥，同时对于他们将来的发展或者就业，也能有更多更好的机会。
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