思想散步分享 http://blog.sciencenet.cn/u/fqng1008 前三十年写日记,后三十年写博客

博文

丙型肝炎治疗:干扰素即将退出一线药物 精选

已有 11471 次阅读 2013-1-22 13:48 |个人分类:肝病手记|系统分类:科普集锦| 丙型肝炎, 干扰素治疗, 无ifn疗法, daa联合疗法

    2013年1月8日,《自然评论:胃肠病学与肝脏病学》杂志在线刊出了德国汉诺威医学院海纳·梅德维尔(Heiner Wedemeyer)教授对丙型肝炎(简称丙肝)无干扰素(IFN)疗法的研究现状和未来发展方向的年度综述[Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jan 8],他说:是时候准备和干扰素说再见了

  这是丙型肝炎治疗取得突破性进展、治疗观念发生重大转变的一项宣言。的确,自从2011年首个丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂获得批准上市以来,干扰素治疗丙肝的一统天下就被打破了,人们预测在未来的3年里,多数西方国家的绝大多数丙肝患者,将很可能接受完全不同的药物治疗

无IFN疗法

  2012年是“无IFN疗法”概念正式提出的一年,这注定要成为丙型肝炎治疗的里程碑。

    2012年1月,《新英格兰医学杂志》发表了无IFN DAA联合疗法疗效的概念验证研究[N Engl J Med 2012 Jan 19;366(3):216-24]。研究的药物是HCV非结构性蛋白5A抑制剂daclatasvir以及HCV非结构性蛋白3蛋白酶抑制剂asunaprevir。该研究将患者随机分为daclatasvir+asunaprevir联合聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)-α2a + 利巴韦林(RBV)四联治疗组,以及无IFN和RBV的daclatasvir + asunaprevir双药治疗组。结果显示,对既往以IFN-α为基础抗病毒治疗无应答的HCV基因1a或1b型感染者,在接受24周四联治疗后,10例患者全部获得丙肝治愈。鉴于无应答患者接受经典三联疗法(Peg-IFN-α2a + RBV + 特拉泼维或博赛泼维)治疗的治愈率低,该研究发现引人注目;而daclatasvir+asunaprevir的无IFN双药疗法,可使所有11例患者的HCV RNA水平快速下降,并有4例患者出现SVR,2例基因1b型患者的HCV得以清除

  另外,日本一项研究[Hepatology 2012 Mar;55(3):742-8]显示,所有10例对此前Peg-IFN-α2a+RBV治疗无应答基因1b型患者,在daclatasvir+asunaprevir治疗后均实现了SVR

  无IFN的DAA联合疗法的局限性

  德国学者左泽姆(Zeuzem)等进行的研究显示,蛋白酶抑制剂GS-9256联用非核苷(酸)类似物聚合酶抑制剂tegobuvir,在治疗的最初48小时即可使HCV RNA水平显著下降;但7天后,多数患者出现病毒反跳;28天时,15例患者中仅1例可维持病毒学抑制,而在8例基因1a型患者中有7例出现了双重耐药

  然而,在此基础上加用RBV延缓了病毒学失败,但4周后仍仅有5例患者(共13例)的HCV RNA水平<25 IU/ml。相比之下,GS-9256+tegobuvir联合Peg-IFN-α2a+RBV的四联疗法,在所有接受治疗的4例患者中均获得了成功

  上述研究可以得出以下重要结论:① 两种DAA联用的耐药率相当高,而且抗病毒效力有限,因此不建议使用,并且在开始治疗的几天内即可对两种药物产生耐药;② 在采用所有慢性丙肝无IFN的口服治疗方案时(至少在使用抗病毒效力较弱的DAA时),RBV仍具有重要作用;③ 两种DAA+Peg-IFN-α+RBV的疗效更高,而且可能是某些难治性丙肝患者的治疗选择

  在无IFN疗法变为现实以前,目前仍然必须使用当前的标准疗法——Peg-IFN-α+RBV+蛋白酶抑制剂。但治疗慢性丙肝的一个关键问题是,是否所有的患者都需要蛋白酶抑制剂治疗,或者Peg-IFN-α+RBV在某个患者亚组中的治疗是否仍然充分;但提高“老”标准疗法的疗效很重要,这或可减少患者对蛋白酶抑制剂的需求

雷洛昔芬或可增加应答率

  日本研究者发现,雷洛昔芬(一种选择性雌激素受体调节剂)可以增加绝经后丙肝患者对标准Peg-IFN-α+RBV疗法的应答率,并可以降低复发率

  研究者推测,雷洛昔芬或许可在HCV生命周期的多个阶段抑制感染然而,仍需要在其他人群以及在三联治疗的基础上,对雷洛昔芬进行安慰剂对照试验,以进一步证实上述结果

问题与展望

  亟待解决的问题是,特拉泼维或博赛泼维(价格非常昂贵)疗法的成本-效益问题。有研究证据支持采用节约成本的治疗方案,即蛋白酶抑制剂疗法仅限用于可能获得最大益处的丙肝患者

  在2012年4月召开的欧洲肝脏研究学会(EASL)年会、11月举办的美国肝病研究学会(AASLD)年会上,已公布了大量有关无IFN治疗的研究新数据。若干研究证实,无IFN疗法可能治愈丙肝,甚至在有肝硬化或感染基因1a型或其他基因型的HCV患者中亦如此。重要的是,人们可以借此期待较高的病毒学应答率

  到2014年末,可能有3种以上不同类别的DAA联用方案(联用或不联用RBV)上市,考虑到至少有30~40种不同的新型化合物目前正在接受临床试验,因此2014年不会是丙肝疗法研究的结束。

丙肝治疗领域的热议话题

  丙肝治疗领域正在快速进展中,目前人们热议的几个话题包括:哪些患者应该接受现有化合物的治疗?哪些患者可以等待无IFN疗法?我们什么时候可以期待这些无IFN疗法?这些新药何时具有良好的疗效和耐受性?无IFN疗法的成本怎样?还有可提高目前所用药物疗效的备选疗法吗?20多年来,IFN-α已成为慢性丙肝抗病毒治疗的基础,根据HCV基因型、肝病所处阶段以及宿主的基因学,IFN-α已使患者的持续病毒学应答(SVR)率达到30%~90%

  与大多数其他持续性病毒感染不同,治愈丙肝是可能的。HCV具有纯粹的胞质细胞周期,而且在没有耐药的情况下,强效抑制病毒复制可以治愈HCV感染细胞。因此,提高丙肝疗效的一个显而易见的方法是——联用新型直接抗病毒药物(DAA,这些药物可以靶向作用于HCV生命周期的不同阶段)。



https://wap.sciencenet.cn/blog-279293-655486.html

上一篇:砒霜和雄黄的现代故事(六)
下一篇:参加“湖北中医肝病发展论坛”
收藏 IP: 120.197.74.*| 热度|

14 李学宽 耿文叶 梁建华 黄晓磊 高莉 张婷婷 孔晓飞 孙学军 王枫 loseedeng zhanghuatian vaccine sz1961sy yunmu

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (19 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-3-4 00:15

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部