按：医院的患者教育要我做个讲座，因为最近的《公告》弄得人心惶惶，就想到该讲讲这个题目。

一、引子：患者的恐慌

网友发文：“大家如何看待各种抗病毒药物的副作用问题——请教正在抗病毒的战友？！”

“拉米的变异耐药性，阿德的伤肾性，恩替卡韦可能的致癌性！我已经到了需要治病阶段，但是被这些药物这样那样的副作用感到害怕，有正在进行抗病毒的战友吗？大家都进来说说吧，上那种药物好呢?减少耐药性，恩替卡韦似乎是最好的选择，但是恩替可能的致癌性也让人害怕，并且这种副作用由于使用的时间短，还不知道会不会有！上拉米——起效快，变异高；阿德——起效慢，长期服用伤肾；恩替卡韦——目前看疗效最好，但是使用时间短，其副作用还无法全面评估；不治疗——病毒不断复制，肝硬化，肝癌，假如维护肝功能呢，呵呵，太一厢情愿了。恩替如果吃久了也致癌，那和肝癌还不是一样吗？都是死，还花钱死，不值得了。”

二、“单玉泽事件”

2001年，浙江工程学院科研处工程师单玉泽死亡事件将葛兰素史克告上法庭。《杭州都市快报金周刊》患者哥哥的陈述：

　　1990年前后，体检时查出HBsAg阳性。

　　1996年前后，每天一副中药治疗。

　　1999年12月1日，杭州市第六人民医院服用“贺普丁”（即拉米夫定）

　　2000年三四月份，HBV DNA转阴（从没有医生跟我们讲要定期检查，严密观察等，推荐吃药的医生说至少要吃一年）。

　　2000年9月，浙医一院化验结果病毒指标阳转，出现黄疸。让住院但放不下工作。

10月30日，住杭州市第六人民医院，停拉米夫定。住院期间，胆红素越来越高，白蛋白降低，出现腹水，牙龈经常出血。

　　2000年12月1日，转杭州铁路中心医院，肝功能继续恶化，黄疸不退。12月29日，组织专家会诊，认为是停药所致，建议继续恢复拉米夫定。

　　2001年1月13日，陪妻子坐车取单位发的大米和苹果，买手机，给儿子买玩具小枪。

　　2001年1月16日晚，开始出现烦躁，计算能力下降，17号上午不认识人了。请另一位肝病专家会诊，建议赶快转到浙医一院。

　　1月18日中午，转到浙医一院。主管医生说吃拉米夫定还应该定时化验。开始上网查询，拉米夫定临床应用指导意见在血小板低的情况下不应该吃，吃药后产生这样的情况应该停药，保肝处理。而弟弟的血小板一直偏低。

　　1月19日中午，吃了一小碗炒面，下午两点开始恶心，随即吐血，插三腔二囊管抢救。

　　1月20日14：00，抢救无效死亡。

讨论：该患者可以诊断为乙型肝炎肝硬化，因为：（1）长期血小板低下；（2）住院时出现腹水，死于上消化道大出血，并插三腔二囊管抢救。以上病史说明，在拉米夫定应用早期，一般肝病医师经验不足，意见不一致，不恰当的停药是该患者死亡的重要原因。2000年9月第一次出现病毒指标阳转和黄疸应该是停药所致，而非病毒变异，后来一再停药导致病情反复，而死亡的直接原因是由于1月19日中午的炒面，引起食道或胃底曲张静脉破裂出血，抢救无效死亡。

三、“李立力事件”与国家食品药品监督管理局的《通报》

　　安徽19岁的李立力服用替比夫定（商品名“素比伏”）1年，因横纹肌溶解导致多脏器衰竭死亡。合肥市司法鉴定科学技术研究所最终结论：李立力死于“服用‘替比夫定’所致的肌损害”。

　　案件今年3月9日第一次开庭，此前，作为为李立力提供治疗的安徽医科大学第一附属医院，以庭外调解的方式，赔偿李立力家属24万元。

　　引发该案件的主要原因是，医生缺乏与病人的沟通和对用药的指导，药监部门也缺乏与医院之间的沟通渠道。实际上，浙江省食品药品监督管理局2008年10月21日的一份内部文件显示，包括宁波宗瑞医院、解放军113医院、金华市中心医院等均有关于素比伏不良反应的报告。但浙江省内的此类信息与李立力所在的安徽省没有形成有效共享机制。事后，诺华公司强调，素比伏上市以来，说明书已经更新至第三个版本，关于素比伏可能造成的不良反应描述越来越详细、越来越易懂，不仅对于医生有警示作用，对于普通患者也便于理解。

亡羊补牢：国家药品不良反应监测中心发布第30期药品不良反应信息通报，“警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症”。提醒广大医务工作者，警惕拉米夫定和替比夫定引起横纹肌溶解的风险。并提醒病人，必须在医师指导下严格按照说明书用药，用药后如出现不适，立即到医院就诊。比如大家熟知青霉素的不良反应，它也是可以致命的，但不会因此就不使用，而是要恰当地使用药物。

四、公平评价抗乙肝核苷类药物的不良反应

1.拉米夫定——不良反应多发生于艾滋病治疗中

《通报》中说：“1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维（150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒感染的成人和儿童）。”也就是说，治疗乙肝的用量只有每天只有100mg，而治疗艾滋病每天需要服用300mg，是治疗乙肝的3倍。尤其是拉米夫定治疗艾滋病时需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。因此药监局所说的不良反应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫定相关。

国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其他不良反应有锥体外系反应共8篇20例，血小板减少2例，急性胰腺炎1例，白血病1例，另外还有几例过敏反应、脱发等。

拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在我国上市，已经应用了10年之久，我国有200万人服用拉米夫定治疗。上市了这么久，应用患者广泛，这么少的不良反应报道，说明拉米夫定长期治疗是非常安全的，不良反应极为罕见。

2.阿德福韦酯——肾损害的发生率取决于使用剂量

由于阿德福韦酯可以治疗对拉米夫定耐药的患者，且我国阿德福韦酯的价格比较便宜，因此使用阿德福韦酯的患者估计和拉米夫定差不多。临床试验中，医生发现阿德福韦酯的肾损害与剂量相关，每天30mg治疗1年有8%的患者发生肾损害，而剂量减少到每天10mg治疗1年肾损害的发生率为0；连续治疗5年，肾损害的发生率为3%～8%，而且停药或减量后都会好转。到目前为止全球只有1例肾移植的患者服用阿德福韦酯后发生急性肾小管坏死。阿德福韦酯的肾损害主要表现是血磷降低和血清肌酐升高，只要服药的患者注意检查肾功能和血磷都可以及时发现，不会造成严重后果。

3.恩替卡韦——动物试验剂量是人类最高推荐剂量（1.0mg/d）的几倍至几十倍

2005年被批准用于治疗慢性乙肝，说明书中提到它在动物试验中发现了一些动物肿瘤的发生率增加。其实，动物试验所用的剂量是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的几倍至几十倍。参加恩替卡韦上市前临床试验的患者目前服用恩替卡韦已经有7-8年了，没有发现肿瘤发生增加的情况。恩替卡韦上市了5年，已经有125000病人年在使用恩替卡韦治疗，但没有发现人类肿瘤增加的情况。3年前，美国FDA又联合包括我国在内的多国参加的临床试验，有12000位乙肝患者参加了这项试验，恩替卡韦与其他药物进行临床对照，专门观察肿瘤发生的情况，到目前也没有恩替卡韦与肿瘤的发生有关。

检索国内外文献，只有德国一位作者发现晚期肝硬化且肝肾功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韦后有5例发生乳酸酸中毒。我国只有1例恩替卡韦引起血小板减少性紫癜和1例恩替卡韦引起上肢周围神经损害的报道。

4.替比夫定——使用期间应定期监测

2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在我国上市。到2009年，估计全球大约有95231病人年接受了替比夫定的治疗。替比夫定确实有引起肌病和可能性，临床研究中，治疗2年肌病的发生率为0.3%～0.88%；治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其中肌痛3%，肌炎1%，大多数患者在停药后都会好转。

替比夫定上市后，我国发生了少数横纹肌溶解症的病例。为什么替比夫定上市后肌病的发生会比上市前的临床观察严重呢？在一种新药上市后，许多医生对它不够了解，在治疗过程中不像临床试验的患者那样进行严格的定期监测与随访，一些患者也自认为服药后肝功能正常，病毒复制阴性，就不定期到医院检查了，导致患者的肌病发生后没有及时发现而加重。

另外，一些患者本身就存在潜在的肌病。我国一位患者服用替比夫定后发生横纹肌溶解症死亡，死亡后调查发现他在使用替比夫定治疗前就在周期性麻痹。许多药物（如他汀类的降血酯药）也可以引起肌病，甚至大量饮酒也可导致横纹肌溶解症。一些医生甚至为了加强抗病毒的效果把替比夫定和干扰素联合起来使用，干扰素不仅可增加替比夫定对肌肉的毒性，还会增加周围神经病的风险，周围神经病的发生率为16.7%，而单独使用替比夫定治疗，周围神经病的发生率只有0.3%。

但是，替比夫定相关性肌病是完全可以预防的，在服用替比夫定期间，应该定期到医院去检查，最好每三个月就检查一次，每次除了检查肝功能和乙型肝炎病毒学指标外，还应该检查肌酸激酶（CK）。CK主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的CK水平明显升高。

在替比夫定治疗过程中出现CK升高不要慌张，可以先观察一下。在服用替比夫定期间CK升高大于正常值上限7倍以上是很常见的，大约为12%～14%，但有10%以上都是一过性升高，在3个月内自动降到正常，只有3%～4%的患者可能会发生肌病。因此，是否停药或换药主要是看有没有肌肉症状，如肌肉疼痛、肌肉无力等。如果若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。除了CK升高以外，医生还会对病人进行全身肌肉的检查，检查肌力和肌肉压痛的情况，判断肌病的严重性，必要时还要进行肌电图和肌肉活组织病理学检查。轻症肌病一般停药后即可逐渐恢复，对停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。严重肌病需要立即住院治疗，以免发生严重并发症。

5.总体评价

四种治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物中，拉米夫定和恩替卡韦不良反应最少，阿德福韦需要监测肾功能，替比夫定需要监测CK，但长期应用95%以上的人都是安全的，少数人只要定期到医院监测，也能完全避免不良反应的发生。

对于药监局的《通报》应该全面理解，不要看到《通报》就盲目停药，停药后很可能导致肝病加重，随便停药带来的后果可能比不良反应发生的风险更大。目前的抗病毒治疗可有效地抑制乙肝病毒复制，促进肝功能恢复正常，改善肝纤维化，减少肝硬化和肝癌的发生，改善乙肝患者的生活质量，这对慢性乙肝患者的好处明显高于那些少见甚至罕见不良反应的风险。

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