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一篇被迫放弃刊登的综述

已有 3690 次阅读 2010-2-11 09:59 |个人分类:肝病手记|系统分类:观点评述| 肝络瘀阻证, 剔毒通络法

    按:本稿是我经历的最折腾人的编辑(北京地坛医院主办的《中国肝脏病杂志》)的杰作,他(她)翻来覆去地让我修改,从100多篇参考文献压缩到下面的样子,即将刊登的时候,却来了这样一段话:“请将自引参考文献缩减至5篇以内”,我好不容易将别人的文献按他(她)的要求删除后,不幸迎来这样一个通知,所有文献基本上都是我自己的,如果“缩减至5篇以内”,这还叫综述吗?只好选择放弃,我再也不想搭理了。 

肝络瘀阻证及其剔毒通络治法的系列研究

    20世纪90年代初,在承担“中医药治疗乙型肝炎的临床和实验研究”的国家“八五”攻关课题的过程中,我们根据“异病同证”的理论,开始了“肝病血瘀证”的临床检测指标研究。进一步研究发现“肝血瘀阻”更能够反映肝脏疾病的病机本质,又称之为“肝血瘀阻证”。后来引入叶天士“久病入络”、“肝络凝瘀”的创见,发现在慢性肝炎—肝硬变—肝癌的三步曲中,贯穿于病变始终,并为病机枢纽和发展演变关键的是肝脏的络脉瘀阻(表述不清),于是更新为“肝络瘀阻证”。

1 肝络瘀阻证的动物模型研究

    我们在承担湖北省自然科学基金课题“鸭乙型肝炎肝纤维化模型的研究”[1-5](该模型作为首次采用病毒因素构建的肝纤维化动物模型,在现代肝病研究中也很有价值)过程中,发现鸭肝纤维化形成过程中表现的一系列血瘀证征象,如鸭肝肿大、质地变硬、鸭体瘦小、羽毛稀疏、食少纳减、舌下络脉迂曲、舌质紫暗等。于是我们根据中医病因病机理论,结合建立证候动物模型的原则,进一步建立邪毒致鸭肝血(络)瘀阻证动物模型[6-9]。结果,模型不仅具有慢性肝炎所具有的肝功能损害、肝纤维化,还表现有以下特征:

1.1 球结膜微循环改变情况  造模组球结膜微循环明显改变,血管分布杂乱、交叉,粗细不匀;静脉迂曲扩张或呈池状改变,动脉变细甚至不清,A/V比例增大;血管边缘毛糙,可见血液外溢及片状出血点;血流减慢,以粒流、粒缓流为主,可见红细胞中度聚集,其形态、流态、周围状态积分表明,造模组明显高于正常组(P < 0.01)。解毒软肝汤大、小剂量组可明显改善球结膜微循环障碍(P < 0.01),尤以流态及周围状态改善较显著,而秋水仙碱防治组无明显改善球结膜微循环作用。

1.2 血液流变学指标改变情况  造模组动物全血粘度、血浆粘度比和红细胞压积明显高于正常组(P < 0.01),解毒软肝汤小剂量组可降低全血粘度(P < 0.01)、血浆粘度比、红细胞压积(P < 0.05),大剂量防治组能降低造模动物的全血粘度、血浆粘度比及红细胞压积(P < 0.01),且能将全血粘度和血浆粘度比恢复正常,秋水仙碱组各项指标与造模组比仅全血粘度高切值有差别(P < 0.05)。

1.3 病理形态改变情况  造模组肝组织病理切片可见肝内有大量纤维组织增生,形成假小叶,肝细胞胞浆疏松或气球样改变;可见肝窦消失或肝窦扩张瘀血,窦内有较多的纤维成分,窦腔不规则;肝内可见脂肪性变,肝细胞点状坏死,间质炎性细胞浸润。秋水仙碱组肝小叶结构尚完整,肝细胞基本正常,变性肝细胞很少见,在窦周间内可见少量胶原纤维增生。解毒软肝汤大、小剂量防治组肝组织切片未见明显纤维增生,部分肝细胞中,粗面内质网增多,平行排列,胞浆丰富,肝小叶间分布清晰,尤以大剂量组作用明显。

2 肝络瘀阻证的客观化研究

2.1 肝络瘀阻证的病理学特点和肝功能变化[10]  通过对30例肝络瘀阻证与非血瘀患者作对照,探讨两组间的病理组织学、肝功能变化的关系,发现血瘀证组的碎屑坏死、桥形坏死、界板破坏、嗜酸性变等组织学改变显著高于非血瘀证组,且肝功能的损害与血瘀证呈正相关。

2.2 肝硬化肝功储备力与中医证型演变[11]  用Pugh分级对68例肝硬化病人肝功储备力进行评估打分,并探讨其肝功储备力与中医证型演变的关系,发现肝络瘀阻是肝硬化不同发展阶段的共同病理基础,说明肝络瘀阻的发展过程中,贯穿着肝纤维化的不断形成及发展。

2.3 肝络瘀阻证与血清球蛋白的关系[12]  肝络瘀阻证与血清球蛋白升高、γ-球蛋白升高、性激素紊乱、门脉血流动力学改变有关。而这些都与肝纤维的增多,乃至肝硬化的形成密切相关。肝络瘀阻证时血清球蛋白、γ-球蛋白升高,而给予活血化瘀治疗可纠正。白蛋白减少、球蛋白特别是γ-球蛋白升高,A/G比值下降甚或倒置。

2.4 男性肝络瘀阻证与性激素关系[13]  肝络瘀阻证患者血清雌二醇水平明显高于较非肝络瘀阻证患者,活血化瘀治疗可降低,并改善肝络瘀阻状态。

2.5 肝络瘀阻证与门脉血液动力学的关系[14]  肝络瘀阻证患者非肝络瘀阻证患者门脉平均血流速度明显减慢,门脉血流量明显增多,活血化瘀治疗1个月可加快其门脉平均血流速度,降低门脉血流量,而对非肝络瘀阻证患者无明显影响。

2.6 肝络瘀阻证与血小板超微结构聚集功能[15]  肝络瘀阻证患者血小板异常形态、大型血小板和伪足变形血小板均较非肝络瘀阻证患者明显增多,α-颗粒和致密颗粒数目明显减少,且血小板多黏附红细胞、白细胞和淋巴细胞。认为血小板易于激活发生聚集,是肝络瘀阻的形态学基础之一。

2.7 肝络瘀阻证血液流变学与微循环变化[16]  肝络瘀阻证患者全血粘度(高、低切)、红细胞压积、还原黏度(高、低切)均明显高于非肝络瘀阻证患者(P < 0.01),甲皱和球结膜微循环微血管畸形、血流紊乱及管绊出血等亦明显较高,提示患者存在“血滞不行、血脉不利”的病理状态。

2.8 肝络瘀阻证与肝纤维化的关系[17]  肝络瘀阻证患者血清中PCⅢ、HA、LN等均明显高于非肝络瘀阻证患者(P <0.01),后者又显著高于健康人;肝络瘀阻程度与肝纤维化程度密切相关;血府逐瘀汤可改善患者肝络瘀阻程度,也可降低肝纤维化指标。

3 肝络瘀阻证的临床治疗研究

3.1 剔毒护肝方治疗乙型肝炎肝纤维化[18]  剔毒护肝方(叶下珠、黄芪、莪术)组20例与甘利欣对照组15例比较,肝纤维化指标改善明显较优;剔毒护肝方加甘利欣治疗组40例与甘利欣对照组30例比较,肝纤维化指标改善明显较优。

3.2 正肝方治疗肝硬化伴高甲胎蛋白患者64例[19]  随机分为对照组(西药综合治疗)和治疗组(加用中药正肝方),疗程6个月。结果正肝方(黄芪、丹参、鳖甲、女贞子、半枝莲、川芎、枸杞子、蛇舌草等组成)能有效降低患者甲胎蛋白(AFP)水平(P < 0.01),升高患者CD4、CD4/CD8值。

3.3 血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化28例[20]  与常规护肝组32例比较,治疗组在血清HA、PCⅢ、LN和平均门静脉血流速度、血流量等指标改善方面均明显较优。

3.4 蚤莲合剂加减治疗慢性乙型肝炎肝纤维化[21]  与强肝丸组40例比较,蚤莲合剂(由蚤休、半枝莲、虎杖、姜黄、玫瑰花、黄芪、白术、茯苓组成)加减治疗组在降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、HA、PCⅢ、LN,升高白蛋白(ALB)等方面明显较优。

4 治疗肝络瘀阻证的实验研究

4.1 剔毒护肝方抗鸭乙型肝炎肝纤维化作用[4]  结果表明,剔毒护肝方具有显著升高白蛋白、降低球蛋白、降低肝组织Hyp含量的功能。其大剂量组升白蛋白作用优于秋水仙碱组(P < 0.05),中、大剂量组降球蛋白作用优于秋水仙碱组(P < 0.05);剔毒护肝方对Hyp的改善与秋水仙碱组相当,并呈一定剂量依赖关系;剔毒护肝方小、中、大剂量组,能明显减轻鸭肝纤维化程度、肝细胞变性及炎细胞浸润,与超微病理结果一致,且能改善肝纤维化麻鸭球结膜微循环和血液流变学指标。

4.2 解毒软肝汤抗鸭乙型肝炎肝纤维化作用[5]  与秋水仙碱组比较,解毒软肝汤(茵陈、蛇舌草、蒲公英、败酱草、虎杖、丹参、鳖甲、白术、白芍等组成)在降低各项肝纤维化指标和改善肝脏病理方面,二者无显著性差异,但在升高ALB、降低球蛋白(Glo)和MDA、改善微循环及血液流变学指标等方面明显较优。

4.3 剔毒护肝方对CCl4诱导的大鼠肝纤维化的作用[22]  结果表明,剔毒护肝方预防和治疗组及秋水仙碱组Hyp、MDA、TNFα、TGFβ1显著降低(P < 0.01),氧化物岐化酶(SOD)显著升高(P < 0.01),胶原沉积明显减轻(P < 0.01);且剔毒护肝方优于秋水仙碱组。

4.4 剔毒护肝方对大鼠肝星状细胞产生Ⅰ型胶原及TGFβ1的影响[23]  结果表明,剔毒护肝方药物血清能显著降低肝星状细胞培养上清中的Ⅰ型胶原含量及TGFβ1活性,并能抑制Ⅰ型胶原及TGFβ1 mRNA的表达。

4.5 剔毒护肝方及拆方对Bel-7402细胞增殖和凋亡的影响[24]  结果表明,剔毒护肝方组肿瘤细胞抑制率与药物剂量呈直线相关;流式细胞仪检测结果显示含药血清大、中、小剂量处理组,肝癌细胞的凋亡率分别为23.9%、18.1%、5.8%,明显高于对照组(P < 0.05),其中G0/G1期细胞数增加,G2/M期细胞数明显减少(P < 0.01)。

4.6 剔毒护肝方及其拆方对人肝癌细胞增殖及端粒酶活性的影响[25]  结果表明,剔毒护肝方和莪术均可抑制Bel 7402细胞的增殖(P < 0.01),黄芪、叶下珠不能抑制Bel 7402细胞的增殖(P > 0.05)。剔毒护肝方和莪术还可抑制Bel 7402细胞端粒酶活性(P < 0.01)。

4.7 剔毒护肝方介导UEPG2细胞凋亡的可能机制[26]  结果显示,剔毒护肝方、阿霉素及空白对照组的凋亡率分别为24.43%、10.58%和2.05%,剔毒护肝方组细胞Bcl-2、Bax、Fas的表达量分别为0.118 ± 0.015、0.152 ± 0.028、0.121 ± 0.018,与空白对照组及阿霉素组相比有显著性差异(P < 0.01)。

4.8 蚤莲合剂对大鼠肝硬变及癌变的防治作用[27]  蚤莲合剂能降低二乙基亚硝胺(DEN)所致的大鼠TNFα、ALT、ALP,升高ALB水平,减少AFP阳性细胞数,减轻肝纤维化程度和降低肝匀浆γGT、Hyp活性。

4.9 正肝方及其拆方对肝癌细胞增殖及端粒酶活性的影响[28]  正肝方和方中活血软坚类药物、益气养阴类药物均可抑制Bel 7402细胞的增殖,清热解毒类药物不能抑制Bel 7402细胞的增殖。正肝方及方中活血软坚类药物抑制Bel 7402细胞端粒酶活性优于益气养阴、清热解毒类药物。

    以上,我们综述了“肝络瘀阻证”的部分研究内容,期望对今后的进一步深入研究提供帮助。

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