文献来源：王晓宇，于清泉，何伟，宿杨帅，张晓宁，陈李圳，阚宇，王奕力，白万柱，景向红，朱兵. 从“分子药”到“电子药”：SPARC计划和针刺研究[J]. 针刺研究，2019，44（03）：157-160+175.

朱兵 首席研究员

朱兵，中共党员，巴黎大学生命科学博士，中国中医科学院首席研究员，针灸研究所科技委员会主任、前所长，“973计划”项目首席科学家。中国针灸学会副会长。

长期从事针灸效应的基础和临床研究。承担科技部“973计划”项目，国家自然科学基金重点项目和面上项目、国家攀登计划课题等。发表论文200余篇（SCI论文100余篇），撰写《针灸的科学基础》（1998）和《系统针灸学》（2015）。先后获国家科技进步二等奖、省部级科技一二三等奖、国家中医药管理局科技一二三等奖和中国针灸学会科技一二三等奖。其研发的针刺手法仪和耳迷走神经刺激仪获国家发明专利。

在疼痛研究领域有新的发现，首次系统描述了大鼠最具“痛中枢”形态和生理学特征的核团－延脑背侧网状核。原创性提出针灸等体表刺激疗法与生物进化相关，是人类永恒的本能医学体系；并呼唤复兴体表医学。对针刺镇痛的节段性机制和全身性机制进行了深入探讨，创立了穴位效应规律分类的“单元”和“集元”假说。首次证实耳迷走神经部分传入与孤束核的联系，提出耳−迷走神经是耳针发挥特异效应机制的论点；并采用自主研发的经皮耳迷走神经刺激仪治疗癫痫和抑郁症等取得良好的临床疗效。在针灸的非特异效应领域首次提出“皮–脑轴与针灸广谱效应”的观点；对穴位的本态有创新性发现，率先倡导了穴位敏化的理论和“穴位敏化池”的微理化环境概念，提出穴位就是能与相应靶器官发生cross-talk的体表位域的论点。对循经感传机制、经脉沟通体表上下之间、经穴与脏腑内外之间的相互联系和机制开展了广泛系统的创新性研究。（转引自中国中医科学院官网）

景向红 首席研究员

中国中医科学院针灸研究所所长。兼任世界针灸学会联合会副秘书长，中国针灸学会针麻镇痛分会主任委员，中国生理学会理事。主持各类国家重大重点项目、课题13项，发表论文百余篇。

主要从事经络、穴位敏化、针刺抗炎及镇痛机制等研究。关注针灸国际发展，对目前针灸随机对照临床试验的现状和质量进行评价，提出方法学建议，形成全球专家共识，在顶级期刊BMJ发表系列论文。获中国针灸学会科技进步一等奖3次，多次获中国中医科学院科技进步等奖、北京市科学技术奖、中华中医药学会奖。获首届岐黄中医药传承发展青年奖，国家卫生健康委突出贡献的中青年专家。

摘要：2016年10月美国国立卫生院（NIH）启动的“刺激外周神经缓解疾病症状（SPARC）”计划，目的在于开发新的神经刺激装置和刺激方案，通过对终末器官系统功能的精准神经控制来治疗疾病和病症。这一计划对国内外针灸从业者和研究者带来不小的触动。SPARC计划到底是针灸研究的推手还是挑战？本文介绍了SPARC计划，并将它和针灸作用机制的研究做了比较。SPARC重在绘制出支配内脏的神经图谱，揭示调节内脏功能的神经编码。而针刺研究也希望找到针刺刺激的神经编码和对内脏调控过程的解码，从而调节刺激参数，达到对内脏功能的精准调节。二者的科学基础在外周调控的机制上是一致的。不同之处在于针灸治疗通过寻找和刺激内脏病变的反应点（穴位），调节内脏的功能，其间要经过多重神经环路，有多个神经反馈参与，是基于体表刺激调动机体内稳态的调节，调节效应安全却有限；SPARC直接作用于外周神经，可以达到精准高效的调节，但是没有反馈的环路调控，难免会产生机体耐受或者不良反应。因此，在触发刺激这一始动环节和靶器官效应的反馈抑制等方面，还有很多的工作要做。SPARC计划一定是揭示针灸作用机制的一个强有力的推手。

医学的发展经历过几个阶段，从最初的物理疗法（各种体表刺激疗法，如针灸等）发展为自然疗法（植物药、动物药和矿物药），以及进一步从中提取的化合物药（如从金鸡纳树皮提取的奎宁碱、麻黄中提取的麻黄碱）用于靶向治疗。随着医学的发展，人工合成的化学药和生物制剂成为了目前主流的医药研发目标，通过研发化学制品作用于机体以治疗疾病或者改善机体的状态。但伴随着医源性疾病和药源性疾病的大量出现，这种状况正在发生转变，很多医学工作者、医药公司和企业在向最初的物理疗法回归，转向了生物电子设备研发，探索研发微型植入式设备，这些设备发出电子语言与机体“对话”来治疗疾病，就像现在的起搏器一样微小而精准，被称为电子疗法或“电子药”[1]。

20世纪90年代以来，神经科学领域取得了巨大进步，美国国立卫生院（NIH）、美国国防高级研究计划局（DARPA）和葛兰素史克公司（GSK）都设立了基金项目来开展神经环路和功能的研究，通过解码神经纤维信号编码来研发新仪器，作用于神经系统治疗疾病。此外，还有两家大的中心投入到这一研究中：一个是位于瑞典斯德哥尔摩的卡洛琳斯卡研究所，另一个是位于美国纽约曼哈斯特的范斯坦医学研究所。纽约州承诺资助该研究所5千万美元，且私人基金投资到该研究所也已达到6亿美元[2]。

2016年10月NIH启动“刺激外周神经缓解疾病症状（SPARC）”的大型研究计划[3]。NIH计划7年投入2.38亿美元用于胸腹部神经回路的研究。这一研究计划的推出，可能给人类带来新的医疗模式。由于外周神经刺激和作用于人体体表的针灸刺激有一些相似之处，因此国内研究者担心这是对针灸研究的一个巨大的挑战。本文将就SPARC的研究项目进行简要介绍，同时探讨SPARC对针刺研究的启发和意义。

1  SPARC计划项目简介

SPARC计划是基于迷走神经刺激减轻偏头痛和癫痫发作的效果提出的[4，5]。近年来的研究[6，7]也表明刺激迷走神经可以控制机体的炎性反应，治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和克罗恩病。其基本的神经科学理论依据是外周神经系统携带着电脉冲信息，通过动作电位和中枢神经系统建立联系，这些信号在不同的神经网络通过不同的时序模式进行编码，这些编码模式决定了机体发生的生物学变化。但当这些通讯信号被阻断或者传递不及时，就会产生一系列的病变。如果能够模拟正常神经系统编码在某一个环节上给神经以适当的电刺激，就可以纠正或恢复它们之间的通讯联系。

许多类似的设备都是将电极放在神经周围，使用脉冲发生器给电极发出电脉冲，刺激达到一定的阈值引起神经放电，如起搏器和除颤器。这种人工诱导的动作电位和机体自身产生的动作电位没有差别。相对于药物筛选的复杂过程，神经刺激治疗设备的研发要快得多。理论上，一旦明确了其机制并记录到正常靶神经的信号模式，就可以开始治疗。因此，明确神经环路，揭示神经信号调控靶器官功能是这一疗法的基础[2]。

SPARC项目计划的目的在于明确外周神经-相关器官的联系，通过神经调节精准治疗那些常规疗法效果不佳的疾病。支持的项目主要聚焦在绘制神经系统和靶器官的解剖功能联系图谱，改进神经刺激电极并探究神经刺激和记录靶器官的功能活动；也注重在现有的神经调节设备基础上的再开发。该计划包括4个部分：

（1）绘制主要内脏器官的神经支配和功能图谱。这部分的关键在于绘制神经和靶器官的神经环路联系解剖图谱，记录支配不同靶器官功能的特异性和多样性的神经信号，探讨神经信号和靶器官响应的功能联系，寻找神经调节部位作为植入点，并探讨这类神经细胞表达类型和结构的多样性；探索动物和人体在神经解剖及内脏器官神经调控方面的差异，并将动物数据向人类应用转化；探讨这种调控功能机制的个体差异，以提高疗效。

（2）针对SPARC的新技术和工具的研发，以促进SPARC计划其他部分实施。这部分的工作可以自由完成，但是需要第1部分团队加入第2部分的研究计划，将所绘制的新一代的功能联系图谱加入第2部分计划。而且在研究中形成的数据、文件、培训、相关技术都可以放在公共数据资源中心部分。最终SPARC计划形成的图谱以及在动物模型向患者转化的新见解都是新一代的神经调控治疗设备所必需的。

（3）人体功能图谱和新的适应证之间的转化。通过临时协议并利用NIH公共基金的支持，在企业和基础研究者之间结成研发伙伴，以促进已有设备治疗新的适应证的探索。通过这些合作，新一代的临床治疗设备指日可待。而且通过使用这些设备获得的数据，也可以更好地促进第1部分图谱的绘制。这些部分之间反复验证，可以更好地促进转化应用，而且计划1和2的结合，也可以很好地促进神经调控在临床的研究。

（4）数据资源中心。数据协调中心主要开展SPARC项目产生的数据存储、组织管理、数据追踪等。图谱绘制中心旨在建立一个交互式的、模块化的、持续更新的可视化神经-器官的解剖和功能联系图。模型和刺激中心建立一个在线的工作框架，管理从刺激点到靶器官功能反应这样一个调控过程中可预测的、多量程、多物理模型数据。

2016年SPARC计划已经投入了2000万美元，资助了31项课题，由27个多学科资深研究团队参加。研究聚焦在“绘制高分辨率的外周神经系统神经环路图谱”，在此基础上研发新一代神经刺激仪，希望找到治疗诸如哮喘、糖尿病和恶心呕吐等疾病的新途径。

SPARC计划的特点包括：寻找共同的神经调控语言——神经编码，即刺激参数如何激活神经、如何编码。精准调控，即刺激直接作用在支配靶器官的外周神经，达到靶器官的精准调节。多学科合作，即需要神经科学家、疾病生物学家、生物工程师、纳米技术专家及神经外科专家的通力合作。困难重重，即人们对复杂的神经系统了解不够，但是在目前微型化设备研发和大数据的时代，科技进步迅速，从外周神经刺激开始探索相对简单，会是一个很好的突破。当然，从动物模型到人体也需要跨越一大步。而且每种疾病相关的神经环路变化以及如何治疗调控等等都是难题，神经环路干扰或者其他的神经可塑性影响也会限制治疗的有效性。企业助力推动——多家企业的加盟，产学研的结合对于SPARC计划的实施将是一个很好的推动。

2  制药公司转向外周神经刺激设备的研发

制药巨头GSK在电子疗法的研发方面带了个头，早在2013年就成立了一个30人的研发部门，并和大约50家实验室合作，设立了5000万美元的风险基金，至今已经有5家初创公司。GSK还和Google的Verily Life Sciences一起成立了一个新的公司，名为Galvani Bioelectronics，共同投资7亿美元来研发小型化的外周神经刺激电子设备。GSK在全球已经拥有50多家合作研发机构，GSK的其中一家公司SetPoint，已经研发了颈部迷走神经电脉冲刺激植入装置（图1），用于治疗类风湿性关节炎[7]和肠道克罗恩病[6]。另一家公司ElectroCore（目前还不属于GSK）研发的和常规的神经电刺激疗法不同，它在探索通过皮肤刺激治疗疾病，研发通过刺激皮肤激活颈部迷走神经治疗偏头痛的设备，其机制可能是通过控制谷氨酸来控制偏头痛。

图1  SetPoint医疗公司生产的用于刺激迷走神经抗炎的微型植入调节器

DARPA投资6000万美元的项目称为ElectRx，聚焦在神经环路的生理功能和非常规的技术用于记录神经系统和靶器官的相互作用。DARPA主要希望解决炎性疾病和精神健康问题，尤其是创伤应激后的压力证候群。他们还支持了另一个外周神经刺激项目，称为靶向神经可塑训练项目，以探索外周神经刺激如何增强大脑的学习和训练技能。

以科学家牵头的研发公司也对SPARC计划充满了期待，生物医学公司Set Point的创始人、范斯坦医学研究中心的负责人Kevin Tracey对此表示：“在有生之年，我们将会看到代替传统药物的电流刺激迷走神经装置，可以为心血管、代谢以及自身免疫性疾病等提供治疗，这是一个全新领域的开始!”

3  刺激神经治疗疾病的应用和困难

人类利用电脉冲治疗疾病已经有了几十年的历史，最普遍的当属起搏器和除颤器的使用。目前使用广泛的还有通过植入此装置刺激气道的肌肉治疗睡眠呼吸暂停综合征，植入式迷走神经刺激仪通过刺激迷走神经产生饱胀感治疗病态肥胖控制体质量。深部脑刺激广泛用于治疗帕金森氏病，骶神经刺激用于恢复膀胱的控制功能，脊髓刺激用于镇痛等。以往大部分外周神经刺激的研究主要是通过刺激自主神经或者躯体神经来缓解那些脊髓损伤或者中风后引起的瘫痪，因此市场很小，商业化也不够。

自20世纪90年代起，迷走神经刺激技术被广泛用于治疗癫痫。令SPARC计划倡导者兴奋的是，刺激自主神经系统可能治疗一些目前药物疗效欠佳的疾病。相比药物治疗的不良反应来说，外周神经刺激可以直接发出信息到靶器官，避免了中间环节。而外周神经刺激的研发人员正在研究那些治疗效果明确的靶向药背后的共同机制。外周神经系统的自主神经系统支配脏器的功能调节，如呼吸调节、心血管调节以及泌尿系统调节，并且调节免疫炎性反应。自主神经在其中担当怎样的作用也越来越明确，其中神经调控免疫系统是一个新的开端，同时也让那些自身免疫系统疾病的患者充满期待[8]。

当然，刺激神经治疗疾病还有很多没有跨越的困难。NIH的SPARC计划的负责人Gene Civillico说：“神经不是同质的，而是由许多亚结构组成的非常复杂的结构。在研究设计治疗策略的时候，这一点经常被忽视了。”目前市面上的商品化设备很难模拟出正常健康人的神经纤维放电模式，主要是因为对外周神经环路的生理功能了解不够。人们也还不了解单根神经纤维的联系轨迹及其神经环路。Kevin Tracey强调“根据大体的外周神经系统的描述，比如交感和副交感神经系统，不足以研发出神经刺激设备”。

以迷走神经为例，在颈部有100000根神经纤维，粗的A类和B类纤维是无髓C类纤维直径的10～20倍，其阈值低，而刺激细的无髓C类纤维而不激活粗纤维，目前的技术还达不到。当然相对于脑内的神经环路以及深部脑刺激的研究来说，外周神经要简单的多。尽管如此，神经和靶器官联系的神经纤维仍然是成千上万根[2]。

4  SPARC计划和针灸

SPARC计划的提出，给国内外针灸从业者和研究者不小的触动。有专家说SPARC是受针灸疗法的启发而产生的一种类针灸的治疗，也有人担心SPARC会抢走针灸的市场而价格要高几倍或几十倍。

针灸作为世界非物质文化遗产，已率先走向世界，全球已有183个国家应用针灸。随着针灸国际化及其在海外的本土化，挑战和危机也逐步显现，呈现出传统和现代并存的两种针灸。而现代针灸的发展凸显出去“中国化”现象，出现了“日本针灸”“法国针灸”“英国针灸”“美国干针”等不同流派[9]。“西方针灸学”的提出是传统针灸与现代科学的碰撞，也是对“中国针灸”的挑战和冲击[10]。同时，在中国也有各种针灸流派的出现，从发源地来说有澄江针灸、齐鲁针灸、燕赵针灸、岭南针灸、海派针灸等。以创始人分，有上海陆氏、云南管氏针灸等，类似于古代的门派。以针具分，有浮针、针刀、皮内针、圆利针、银质针等，往往亦与某创始人有关。以机制分，有神经派、肌肉派、治神派等。以部位分，有耳针、腹针、眼针等，各具特色，精彩纷呈。但是无论是世界针灸流派还是国内各种流派的出现，都对针灸的基本理论提出了挑战。国际针灸大规模临床试验的报告，得出了一些似是而非相互矛盾的结果，也一时掀起国际上质疑针灸临床疗效的风波。也有学者担心这样发展下去，针灸学科将被肢解，针灸理论将成碎片。

如何保证针灸学科的发展，寻找各类针灸疗法背后合理的科学内涵，也是针灸工作者的使命。传统针灸理论的科学内涵一直是国内针灸界关注的重点。无论是“针刺镇痛机制研究”还是“经穴脏腑相关研究”，以及近年来“穴位敏化的研究”，都是针灸理论现代化进程中传统和现代结合的典范，都从不同的角度发展了针灸理论。中国中医科学院针灸研究所自2005年提出的“穴位效应规律的研究”，寻找刺激不同穴位对内脏功能的调控规律，和SPARC计划有异曲同工之妙。研究穴位对靶器官的特异性调节中的“一穴多脏”“多穴一脏”的调节规律，以及单元穴位和集元穴位的调节规律理论，均是希望找到穴位刺激靶器官的精准调控规律，而且提出的耳迷走神经刺激治疗癫痫[11]、抑郁症等[12]，和SPARC的神经科学基础同出一辙。那么SPARC研究计划，到底是针灸研究的推手，还是挑战？

结合近年来对穴位刺激调控内脏功能的研究，我们认为二者各有所长。针灸通过刺激体表穴位治疗内脏疾病所依据的理论，从传统来说，经络内联脏腑，外络肢节；从现代神经科学理论来说，躯体交感反射、躯体内脏在不同神经水平的信息汇聚，都可以解释针刺调控内脏功能的机制。针刺研究者也希望找到针刺刺激的神经编码和对内脏调控过程的解码，从而调节刺激参数，达到对内脏的精准调节。这是一个理想的针刺作用机制的揭示。但由于技术水平的限制，这方面的工作还没有满意的结果。而SPARC的研究基础第一步也是绘制出支配内脏的神经图谱，并记录调节内脏功能的神经编码。可以说在外周调控的机制上，二者的科学基础是一致的。

然而，二者还有很多不同。针灸治疗寻找内脏病变的反应点，通过各种不同的刺激手段，刺激躯体体表，调节内脏的功能。其间要经过多重神经环路，有多个神经反馈参与，是一个基于体表刺激调动机体内稳态的调节，调节的效应有限却安全。而SPARC直接作用于外周神经，可以达到精准高效的调节，但是没有反馈的环路调控，难免会产生机体耐受或不良反应。因此，在触发刺激这一始动环节和靶器官效应的反馈抑制等方面，还有很多的工作要做。当然，针灸治疗是躯体体表刺激，操作简单，而SPARC是植入体内的治疗，手术和装备都非常依赖于技术手段的不断创新。从以上可以看出，SPARC计划和针灸还有很多不同，但SPARC计划一定是揭示针灸作用机制的一个有力推手。

5  展望

外周神经系统是机体的信息高速公路，连接着大量的感觉和运动信号，监控着机体的状态，并影响着脑和内脏功能，从而保持机体健康。因此，SPARC和针刺作用机制研究的再次碰撞，一定可以更好地调动人体自身的调节系统，达到精准治疗。

在这个历史时刻，也需要中国乃至世界的多学科的科学家们加入到针灸研究的行列，共同克服研究过程中的技术瓶颈，为针灸穴位精准调控靶器官功能的研究助力。正如华尔街日报的报道说“我们可能在这个10年中看不到电子治疗的许多潜力，因为目前的研究还处于动物实验阶段。但是随着电子治疗的广泛应用，新的技术更新，电源的改进，如改造成理想的无线可充电持久使用的电池等，当这些技术更新都可以实现的时候，标志着制药工业的完全转型”。同样，我们也期待，针灸穴位通过调控刺激达到精准治疗疾病的目的。那时候，无论“电子药”还是“针灸药”，均“各美其美，美人之美，美美与共，天下大同”。

参考文献

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[10] 何伟，朱兵，喻晓春，等. 西方针灸和中医针灸的比较与启示[J]. 中国针灸，2015，35（2）：105-108.

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