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从模糊到清晰:三氧化二砷精准治疗急性早幼粒细胞白血病的渐进历程

已有 733 次阅读 2023-12-31 11:12 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记

2011年,中国两位科学家屠呦呦和张亭栋在本土获得“GSK生命科学杰出成就奖”。余向东医生对张亭栋教授获奖十分关注,写了多篇文章阐明自己的看法,包括“三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病简史”(见棒棒医生,2023-05-16 21:30)。关注此事的人很多,李永明医生1999年就发表过自己的意见,还写了“砒霜治疗白血病的三次高潮和创新点”[中国中西医结合杂志,2017 ,37(4):401-405]。总之,这是继屠呦呦获得诺贝尔奖之后的又一项创造性成果,也是中医药工作者的卓越奉献。但这一成果的取得,是沿着诊断和治疗两条精准路线进发的结果,其中包含着历代医学家的里程碑贡献。

就诊断而言,1845年英国生理学家Bennett和德国病理学家Virchow同时发现和命名命名白血病,是该病获得精准治疗的起始。1957年,Lelf K.Hillestad首次报道了急性白血病中恶性程度最高的一个亚型,并命名为“急性早幼粒细胞白血病(APL)”。

但是,直到1976 年法美英血液病分类标准发表,才首次将 APL列为独立的亚型(M3)。随后,美国科学家于1977年发现 APL 染色体基因易位(t15;17)诊断法,使 APL 的诊断准确率几乎达到100%。在此之前,APL 并无统一严格诊断标准,同其他粒细胞白血病或急性白血病难以区分,临床上常是混合治疗。

中国文献数据库显示,在 1980 年前后,中国血液病学者开始发表 APL 骨髓象分类诊断的回顾性研究(根据病理片)文章。引进和实施新的国际白血病诊断标准,使中国临床医生有机会探索 APL的新疗法。因APL属于罕见病,全世界每年不过几千例,哈医大一院内科在1978年到 1980 年的 21个月中,仅收治了10例 APL。所以,要用前瞻性临床试验证实“新药”治疗 APL有效,时间应该是在80年中到90年代初比较合理。这是关键的,正是诊断方面的逐步精准化,才为精准治疗找到了突破的基础。

另一方面,砒霜(三氧化二砷,或砷剂化合物)是古今中外知名的毒品和药品,用其“以毒攻毒”的古老原则治疗多种疾病,在东西方都有千年以上的历史和丰富的文献记载。但是,治疗什么病和如何使用,却凝结着一代代医学家的艰辛探索。1786 年,英国医生 Thomas Fowler发现砷化物是治疟疾药液的有效成分,创造了Fowler药液,其主要成分是亚砷酸钾(Potassium arsenite)和微量调味剂,口服 Fowler 药液可以治疗疟疾和梅毒等疾病。在此之前,砒霜在中国传统医药中,也用于治疗各种传染和非传染性疾病,有多种剂型和复方并存。

1865年,德国医生 Lissauer 和 Valentiner 首先尝试用 Fowler 液体治疗白血病,取得改善临床症状的效果,因当时缺乏血液细胞计数技术,并不知道砷剂对血细胞的影响,也没有留下病理记录。之后,Billroth于1871 年报告了砷剂治疗淋巴瘤的成功病例,Winiwarter于1877 年发文认为口服或注射砷剂可以诱发肿瘤损坏和组织吸收。同年,Morrill 首先发现砷剂治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)有效。1878 年,Cutler 和 Bradford 在波士顿市立医院首次用客观定量的方法,研究了砷剂对健康人和患者的血细胞数量的影响,发现 Fowler 砷剂可以降低红细胞和白细胞的数量,停药后细胞数量恢复。之后一直到 20 世纪初,有近 30 位学者发表过砷剂治疗白血病的文章或书籍,其中包括现代医学教育之父 Osler 医生,在他的经典医学教科书中也提到了砷剂可以用来治疗白血病。

1902年,X 线放射疗法用于治疗白血病取得成功,医学界几乎完全忘却了砷剂疗法的临床价值。后来虽然也有学者发表文章,认为砷剂对血细胞主要是“滋补”(tonic)作用,但是因 Fowler 药液对胃肠有副作用,临床使用不方便,当时还有其他几种砷剂化合物被用于临床试验,其中也包括一些注射用砷剂。而砷剂治疗白血病被遗忘的更主要原因可能还是,当时对白血病的诊断和认识水平有限,病理诊断分类不明确,临床治疗效果不稳定,重复性不高。

1931年,美国康奈尔医学院的Forkner和Scott关于Fowler氏液治疗白血病的研究,论文发表在JAMA上。

但是,1958年,哈尔滨医学院附属第一医院血液科关继仁医生采用Fowler氏液治疗慢性白血病,得出无效结论。

机缘巧合的是1971年,哈医一院药师韩太云在巡回医疗过程中,得到了民间采用偏方“癌灵一号”辨证加减治疗各种肿瘤的经验,回院后研制出“癌灵一号”注射剂,开始试用于治疗各种实体瘤和白血病。该方药物组成为:砒霜、轻粉、蟾蜍等。

1973年,张亭栋、韩太云用“癌灵注射液”(“癌灵1号”)治疗6例慢性粒细胞白血病病人,主要用砒霜的化学成分“亚砷酸(三氧化二砷)”和微量“轻粉(氯化低汞)”。发现6例病人症状都有改善,其中1例为慢性白血病发生急性变的患者,在使用中有人出现了蛋白尿、头疼、高血压等症状。这一研究成果发表在《黑龙江医药》杂志上,是“癌灵1号”的开创性论文。

在以后的试验中,张亭栋发现轻粉中含有汞,可影响肾功出现蛋白尿,蟾酥具有升高血压和强心作用,注射后病人会产生难耐的头痛,因而把蟾酥和轻粉都去掉了。结果单味药砒霜的疗效并不降低,由于砒霜的主要成分是三氧化二砷,于是就直接使用,效果进一步提高(约1987-1988年)。张亭栋说:“开始用的量少只有4毫克,当后来用到6毫克的时候临床就表现出好的迹象,这样我们就有信心了。而且副作用很小,所谓的头疼、蛋白尿就没有了。”

1979年,张亭栋等发现“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的两例病人,皆为急性粒细胞性白血病。于是张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》杂志发表了题为“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病”的研究论文,总结了1973-1978年治疗急性粒细胞型白血病55例。该文虽提出了“对早幼粒型(即APL)更适宜”的猜测,但55例中并没有一例确诊为APL。

1983年,哈医一院胡晓晨单用癌灵一号治疗M3(即APL)共3例达到完全缓解,并摸索出小剂量30天的有效方案。论文发表在黑龙江省急症研讨会上,题目是《癌灵一号注射液治疗急性粒细胞白血病完全缓解四例报告》。

也是在这个时期,中国血液界研究APL的先驱,上海瑞金医院王振义教授开始探索APL的新疗法,并在 1988 年首先报道维甲酸治疗 24 例APL有效。

1991年,哈医一院孙鸿德等总结该院中医科自1974年-1985年间用癌灵一号+中药辨证治疗APL共32例,完全缓解率59%,5年存活率50%,首次清晰得出“癌灵一号”对APL的显著疗效。而且,明确说明使用的白血病诊断标准是1980年苏州白血病分类分型标准和 1986 年天津白血病分类分型标准。显然,国际白血病诊断标准的更新,对中国学者发现砒霜治疗 APL 的特殊疗效,起到了关键的作用。

1995年,哈医一院血液科张鹏团队首次明确用三氧化二砷单体而不是“癌灵一号”治疗APL有显著效果(研究自1992年始,有效率达90%),并且证明其与反式维甲酸之间无交叉耐药,同时初步明确三氧化二砷诱导分化和诱导凋亡的机制。

1996年,上海血研所研究明确ATO治疗APL的分子机制,成果发表在BLOOD上。接着,美国MSKCC 癌症中心的 Soignet SL 等在《新英格兰医学杂志》发表了用三氧化二砷治疗 12 例 APL 的重复试验报告,其中 11 例取得了临床完全缓解。文章立即引起了全世界同行的瞩目和相关研究的热潮。正是因为砷剂对 APL 的可重复特殊疗效,以及中国前期完成的大量临床研究,美国 FDA 于 2001年,仅根据一项30 余例的美国临床试验,就快速批准了三氧化二砷为治疗 APL 的新药。

自此,三氧化二砷治疗APL的成果累获大奖。2000年,《全反式维甲酸与三氧化二砷治疗恶性血液疾病的分子机制研究》获国家自然科学奖二等奖。2008年,美国血液学会(ASH)把哈尔滨学者发明的ATO治疗APL疗法评为50年来血液病学的11件大事之一,高度评价其“开创了肿瘤凋亡治疗的新纪元”。2011年,张亭栋因此成果获生命科学杰出成就奖,并于2015年获求是杰出科学家奖,2019年获“以岭整合医学奖”和吴阶平医学奖,2020年获未来科学大奖。



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