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[转载]疫苗之祖——中国人痘接种术中使用的减毒方法

已有 1080 次阅读 2023-3-5 21:30 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

导语:中国人痘接种术是现代预防接种的真正先驱,它所用的种苗应该是减毒活疫苗,而不是天花病毒。

中国人痘接种术是直接用的天花病毒还是用的“疫苗”,牵扯到对中国人痘接种术的历史评价,不可小而视之。

我认为中国人痘接种术已经发展到了“疫苗”的阶段,它使用的是减毒活疫苗,并且发展出了一系列有用的减毒办法,其中有些方法现代疫苗研制还在使用。

总结中国人痘接种术的减毒方法,包括以下几种

1 弱毒株减毒

古代的医家很早就注意到,当时中国天花有轻重不同的类型,说"轻则俱轻,重则俱重"。

根据古代中国的记载,天花重型死亡率非常高,甚至达到“十死八九”的程度,说:“倘遇其吉, 比屋皆安, 若际其凶, 夭札如麻。”

张琰《种痘新书》刊于1741年,书中说道:“种痘原无奇术,俱靠好苗而已。特术家秘而不宣,恐人识破而轻其术也。学者切宜注意择苗,方不负余谆谆告诫之意也。”

接种成不成功,关键就在于种苗,所以古人特别重视种苗的遴选。

“苗之吉者,犹之纪律之师,进必有序,行必有方,毒气之发,必由经络次序传宣,无一齐涌出之弊;达之皮肤,泄于毛孔,各分道路,寻窍而出。……毒不凝于血分而血自荣,毒不滞于气道而气自畅,气血荣畅则痘必光润起胀灌脓而无灰白紫黑之患。”

“苗之凶者,犹之乌合之众,进止无节,尊卑紊淆,毒气一动,不由经络,一涌而出,不寻毛窍,各无道路……毒无所泄,非紊于血,必缠于气,而五陷痒塌之危不旋踵而至矣。”

张琰强调要仔细选择善苗、吉苗,千万不要用恶苗、凶苗,曰:“余行痘科数十年,往往见苗顺者十无一死,苗凶者十只八存,种痘之家,医人必取吉苗,苗吉则痘无不吉矣。”“术家宜取吉苗,慎勿妄取凶苗,以致误人而自误也,戒之戒之。”

关于择苗的方法,张琰尤其强调要选择顺症者取苗,说:“痂厚润泽光明,不药而愈者,其来路既正,气血又充,毒化已尽,此佳苗也。”

注意选择顺症患儿采取种苗,中国不同的种痘书中都极力强调了这一点。这是人痘接种术非常重要的一个原则。

中国人痘接种术的选苗,实质就是遴选天花病毒的弱毒株。

以后西方逐渐发现了不同的天花类型,轻型死亡率不到1%,重型死亡率在25%以上。两种类型代表了不同品系的天花毒株,导致轻型的天花病毒是较弱毒株。

弱毒株减毒法在现代疫苗研制中依然具有很重要的地位,是疫苗减毒的很重要的一方面。

2 痘痂减毒

中国人痘接种用的是痘痂,现代研究证实痘痂相对于痘浆,致病力明显变弱,一般不引起感染,显示病毒毒力大幅度降低。

痘痂如何能减毒?考虑有两方面原因,一是根据现代研究,证实痘痂中含有较多干扰素,抑制了病毒的复制,wheelock(1964)认为痘痂中的干扰素有可能帮助理解人痘接种后天花疱疹症状明显轻微的现象;二是痘痂相对温度低,而天花病毒对温度非常敏感。现在这种方法在疫苗减毒中叫做冷适应减毒。在环境选择压力下,生存下来的病毒适应了痘痂中比较低的温度,在正常的体温环境下反而致病性明显降低,毒力减弱。Kirn和Braunwald通过在降低的温度下连续传代,选择冷适应来减弱痘苗病毒,最终选择了一种在25℃发育的冷变体,它在小鼠体内完全丧失了毒力,其在兔子体内的皮内感染性比野生病毒也弱了41倍。低温下传代培养是现代疫苗减毒非常重要的方法,它已成功应用于麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的研制。

在不利温度和环境条件下,天花病毒有可能会产生出适应性的变异,演变出毒力低的疫苗品系。1928年,J.C.G.Ledingham和D.McClean把痘苗病毒放在兔子真皮中培养,惊奇的发现培育出的病毒适合真皮内生长,却丧失了它原来具有的在表皮中的表达能力,致病力衰减到不到原来的1/10。由此联想到中国人痘接种术强调要选择厚的痘痂,这可能是损伤达到了真皮层,而真皮的组织环境导致天花病毒作用衰减。对温度等不同环境的适应是病毒的普遍特性,天花病毒会适应不同的环境条件发生适应性的变异,它有可能由此发生基因重组或缺失,出现新的毒性降低的品系类型。适合于痘痂环境中生存的天花病毒,却可能由此失去了在人体内环境中的致病能力。

3 传代减毒

让病毒传代使病毒毒性减低是现代减毒疫苗制备常用的方法,中国的人痘接种术已经成功地发展出了这种方法,《临证指南医案》已经记载了必须要用"种出之苗"以及传代减毒的方法,《种痘心法》记载当时种痘松江派要求传代必须要到七次以上。传代减毒是不断地重复遴选弱毒株和痘痂减毒的过程,终至于筛选出毒力弱、抗原力强的品系,达到能有效诱发免疫和不致病的临床目标。

现代疫苗的减毒传代常常是放在人体细胞中培养,古代人痘接种术是直接接种到人体进行传代,并在传代过程中根据患儿的反应和种出痘的表现,不断优化筛选,相当于每代都做一次人体真实条件下的”空斑测试”,背后筛选减毒的原理是一样的。

当然,即使这些方法都走一遍,能不能产生出好的疫苗,还要靠运气,要不断地改变不同的条件尝试和筛选。所以产生出好的疫苗品系并不容易,筛选出来以后要注意保存和推广。

著名的卡介苗就是选择了相对毒力弱的牛结核杆菌,又经过科学家13年的231代传代,才发展出了能有效预防结核却不致病的减毒活疫苗,在临床广泛使用。一个好的疫苗的成功殊为不易,不过它们的减毒原理却是相通的,首先选好弱毒株种苗,然后不断改变它的生存条件,诱导让它发生有利于预防接种的变异。

英国詹纳的牛痘疫苗曾经推广至全世界,造福全人类。现在往往只是说詹纳接种了小菲利浦,验证了牛痘的保护效果,一款副作用非常小的优秀的牛痘疫苗仿佛就这样横空出世了,人类由此迎来了福音。可是,历史上的真实情况却不是这样。牛痘疫苗副作用大倒是詹纳当时面对的严峻现实,它常常导致严重的反应,当时的人们为此而疑虑丛生。詹纳之前英国也曾有人种过牛痘,可是因为接种牛痘后副作用太大而放弃。

詹纳为此有两年多一直生活在争议之中。不过,也有一些支持詹纳的人,使得他能继续自己的探索。在不断使用的过程中,詹纳为了保持疫苗的纯粹性,特别强调要arm-to-arm接力接种,要求从前一个人接种出的痘浆中取出种苗给下一个儿童接种,实际上也是强调了要用“种出之痘”,这样经过多次传代后,牛痘疫苗的副作用逐渐减轻。他采用了arm-to- arm的方式,恰巧造成了病毒在不同人中不断传代,从而减弱了它的毒力,最终成就了一款优秀的疫苗。

比詹纳牛痘疫苗早近百年的中国太平痘苗也是一款成功的疫苗。1727年俞天池所著的《痘科金镜赋集解》中说:“留种谓之养苗。设如苗绝,又必至太平再买,所以相传,并无种花失事者。”痘苗断代后,要求种痘师们必须到太平再买太平痘苗,它需要花费二三金,这反映了中国早期天花疫苗商品化、品牌化的经历。若象某些人说的那样,人痘接种的是用的天花病毒,还用得着花这么的大价钱专门到一个地方购买么?!

推想太平痘苗不一定比詹纳的牛痘疫苗差。可惜没有政府的支持和推广,没有合适的生存环境,逐渐湮没无闻。

牛痘疫苗之所以能战胜人痘疫苗,恐怕不完全是技术的原因,更多的要归于社会制度和历史环境等各方面的原因。

1746年出版的《临证指南医案》说道:“苗者,即取他儿之痘痂也。必要用种出之痘落下之痂,谓之种苗。此苗之中,毫无天行时毒之气在内,故放心可用。若自出天花之痂,谓之时苗。此苗之中,有时行之气。若不辨而用之,名虽为种,实与传染他儿天行时痘之气无异。此时苗之不可用也。”

俞天池谆谆告诫:“天花败苗,万不可用,用之则杀婴儿,深戒深戒!”

中国的人痘接种术所用的种苗不是传染的天花病毒原浆这些“时苗”、“败苗”“凶苗”,而是经过挑选改造加工的“善苗”“吉苗”“神苗”“仙苗”,这些“吉苗”“神苗”“仙苗”应该是指的疫苗。

因此,中国人痘接种使用的种苗应该是减毒活疫苗,而不是天花病毒。

​中国人痘接种术为全球消灭天花做出了卓越的创造性的贡献,它是包括牛痘接种等一系列现代疫苗的源头,是现代预防医学的真正先驱,是中国人民对于世界的伟大贡献!每一个中国人都应该明白了解这段历史,并为之无比自豪!!

中国人痘接种术发展出的一系列有效的减毒技术,包括有意筛选弱毒株、冷适应减毒(虽然中国的人痘接种术中并没有明确提出,但是痘痂可能隐含了温度的改变这种处理方法)、传代减毒等等,这些方法和原则仍然在后世及现代的疫苗研制中不断使用。

需要强调的是,中国人痘接种术从开始有意选择弱毒株到以后痘痂的使用再到痘苗的不断传代,是一个不断发展和逐步完善的过程,并非是一蹴而就的。

​同时,中国人痘接种技术的发展和分布又是不均衡的。当时整个种痘行业国家缺乏统一的管理,也没有质量的控制,基本上处于放任自流状态,种痘师属于三教九流之类,在社会上地位很低,吸引不了优秀的人才,这也导致中国人痘接种术发展缓慢。在太平痘苗优质疫苗存在的同时,也有很多相对质量粗疏的痘苗在使用;与严格要求传代减毒法的松江派并存的,还有提倡用痘痂接种的湖州派,不同地区、不同时代、不同医家使用的技术和种苗是不大一样的,相对先进的和相对落后的同时并存,这就形成了疫苗和病毒之间的模糊地带,对人痘接种的非议也时有所闻。历史地看这个问题,也许更接近于历史的真实。

​相对于中国的人痘接种术,西方的人痘接种法只是学了个皮毛,除了选择顺症(弱毒株)外,他们并没有发展出成熟的减毒技术,更没有传代减毒的理念,说詹纳之前,西方的人痘接种法是使用了天花病毒,倒是有一定道理的。

不过,这个结论恐怕并不适合于中国的人痘接种术。

资料来源:营和卫畅,2022-02-19 18:45



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